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C.A.T.I.E. (Clinical
Antipsychotic Trials
of Intervention
Pourquoi C.A.T.I.E. ? Parce que depuis l’arrivée Un critère simple : l’arrêt du traitement quelle qu’en
sur le marché de la clozapine en 1990, de nou- soit la raison
veaux antipsychotiques de 2e génération ont L’étude C.A.T.I.E. est une étude indépendante en double Effectiveness) est une
été mis à la disposition des psychiatres. Se posaient aveugle réalisée aux U.S.A. dans une cinquantaine de étude nord-américaine
alors 3 questions, que l’étude C.A.T.I.E. a cherché à centres hospitaliers et de cliniques qui avait pour but de indépendante de l’industrie
comparer l’efficacité des antipsychotiques de deuxième pharmaceutique, instaurée
1- les antipsychotiques de 2e génération ont-ils un effet génération aux antipsychotiques classiques. Elle com- sous l’égide du N.I.M.H.
supérieur aux antipsychotiques classiques ? prend 3 phases. Les résultats de la phase I ont été publiés (National Institute of Mental
2- quel est le résultat de la comparaison des antipsy- en 2005 dans le « New England Journal of Medecine ». Health). Cordonnée par le
1 493 patients souffrant de schizophrénie ont été inclus. Pr Jeffrey Lieberman, elle
3- les antipsychotiques de 2e génération présentent-ils, Le critère principal retenu était l’arrêt du traitement quelle avait pour but de comparer
du point de vue économique, une rentabilité ? qu’en soit la raison. Cette décision fait intervenir à la fois l’efficience (effectiveness)
Considérant que l’arrêt de traitement pour un patient l’avis du prescripteur par rapport à l’efficacité, la sécurité des antipsychotiques de
atteint de schizophrénie s’accompagne la plupart du d’emploi et la tolérance, mais aussi celui du patient vis- nouvelle génération et
temps d’une réhospitalisation qui majore le coût de à-vis des effets indésirables qu’il signale. Cette étude est celle d’un antipsychotique
la prise en charge, les auteurs ont souhaité se pencher donc centrée sur une mesure globale de l’efficience. Le 2e classique proche de
sur l’efficience des antipsychotiques chez des patients critère était de quantifier les raisons spécifiques d’un arrêt la chlorpromazine : la
schizophrènes des deux sexes, âgés de 18 à 65 ans, de traitement, notamment un syndrome extrapyramidal, perphénazine, chez les
une sédation, une prise de poids ou une inefficacité thé- patients atteints de
Cette étude originale à plus d’un titre, implique, au rapeutique. Par ailleurs les investigateurs ont eu recours schizophrénie chronique.
à deux échelles : Clinical Global Impression (C.G.I.) et Cette étude clinique
1- elle n’a exclu aucun patient (tableau 1), hormis Positive And Negative Syndrome Scale (P.A.N.S.S.).
naturalistique de grande
ceux résistants au traitement (pour des raisons éthi- • Les résultats sont en faveur de l’olanzapine, puisque le envergure, randomisée,
ques) et ceux qui présentaient un premier épisode, temps jusqu’à l’arrêt du traitement (quelle qu’en soit la contrôlée en double aveugle
(dont on ne pouvait pas formellement affirmer une cause) est le plus long de tous les concurrents.
a été réalisée dans une
• Après ajustement pour comparaisons multiples inté- cinquantaine de centres
Elle se rapproche ainsi des conditions de vie couran- grant la tolérance, la différence avec le groupe perphé- hospitaliers ou de cliniques
te des populations étudiées, c’est pourquoi on la dit nazine ou ziprazidone perd sa valeur significative.
aux U.S.A. Elle porte sur
naturalistique. Ses conclusions sont donc directement • Ce qui permet de conclure à une supériorité de l’olan- 1 493 patients, comporte
utilisables par le psychiatre en pratique courante - par zapine, en termes d’efficience, par rapport aux autres différentes phases. Les
opposition aux essais cliniques qui comportent des premiers résultats ont
critères d’exclusion ne reflétant pas l’exercice clinique été publiés dans the
L’efficience : un concept difficile à appréhender
New England Journal of
2- elle a duré 18 mois, ce qui apporte un recul impor- C’est un concept difficile à appréhender qui inclut la Medicine, vol. 353, n° 12,
tant sur les effets du traitement et a permis d’approcher sécurité d’emploi, la tolérance en situation réelle de soins 22 septembre 2005.
au mieux la notion d’efficience qui intègre le facteur et la mesure de l’efficacité. Cliniquement, les auteurs s’accordent pour considérer qu’un des moyens de l’ap- 3- les posologies étaient, comme dans la vie courante, préhender est de mesurer la durée du traitement (quelle Dominique Barbier
laissées à la libre appréciation du prescripteur.
que soit la cause de l’arrêt) ou le taux d’arrêt (pourcentage 4- les patients pouvaient être inclus, après une nou- de patients qui arrêtent leur traitement sur une période velle randomisation dans la 2e ou la 3e phase de l’étude, prédéfinie). La notion d’efficience intègre des notions comme lorsqu’un praticien décide de changer le traite- cliniques mais aussi économiques et se fonde à la fois sur le constat du médecin et l’avis subjectif du patient.
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que les effets signalés par les prescripteurs après la Tableau 1 : C.A.T.I.E.,
Jugement
mise sur le marché du médicament surprenaient les sélection des patients
du médecin
chercheurs qui avaient participé à l’élaboration de la Tolérance/
La notion d’efficience recentre tous les acteurs dans Efficacité
Efficience
sécurité
l’intérêt du patient, mis au centre de l’organisation des d'emploi
soins. Ce qui nous rapproche de la réalité clinique dans des deux sexes, âgés de 18 à 65 ans, souffrant de ses aspects multidimensionnels intégrant, comme nous Jugement
l’avons déjà dit, l’impression du patient, de sa famille et du patient
de son entourage, le constat du médecin, la tolérance et clinique structurée utilisant les critères du D.S.M. IV. Les patients la sécurité, l’efficacité pharmacodynamique.
Schéma présenté par Stroup T.S. et al. Il semble bien qu’un nouvel index thérapeutique plus global et plus sophistiqué soit né. Il n’intègre pas seule- Nous sommes face à beaucoup plus qu’un simple ment le rapport bénéfices escomptés/risques prévisibles étaient suivis sur une période de 18 mois.
glissement sémantique. Il s’agit d’un concept nouveau (ou effets recherchés/effets secondaires).
qui montre un passage dynamique : de l’efficacité à Une méthodologie compliquée
En effet, pour résumer l’efficience intègre : le jugement Il s’agit d’une étude randomisée, contrôlée, un peu du médecin, le jugement du patient, l’efficacité et la tolé- rance/sécurité d’emploi. Une façon de valider l’impératif • 2 phases de traitements randomisésaller mieux rapidement, rester mieux plus longtemps. • Une phase de suivi en ouvertDans le domaine de la schizophrénie, l’efficience • Pendant la 1e phase, le protocole prévoyait que les consiste à : patients inclus soient suivis sur une période maximale - agir sur les symptômes productifs et l’angoisse psy- de 18 mois ou jusqu’à l’arrêt du traitement. Au cours de cette phase, les patients étaient randomisés en double - atteindre l’efficacité optimale en conservant une bonne aveugle dans l’un des 5 groupes prédéfinis (tableau 2).
Si des dyskinésies tardives apparaissaient, le patient était exclu du groupe perphénazine et inclus après rando- Tableau 2 :
misation dans l’un des 4 groupes d’antipsychotiques 5 groupes parallèles
Pour Charles Siegfried Peretti, il s’agit de « l’un des atypiques. Dans l’étude, on a dénombré 231 patients concepts les plus récents dans le domaine de l’évaluation souffrant de dyskinésies tardives qui ont été intégrés des bénéfices et des risques des nouveaux traitements au hasard dans un des groupes de traitement par anti- neuroleptique classique, (mais la forme utilisée ici n’est pas antipsychotiques (…). On pourrait parler de « concept écologique » puisque prenant en compte le patient, sa Alors que 40 % des patients étaient déjà inclus dans famille et son entourage, le médecin, les soignants, bref l’étude, un groupe de traitement par ziprasidone a été l’écologie environnementale du patient. L’efficience est basée sur le patient, elle se différencie de l’evidence- Les modèles de Cox ont été utilisés pour comparer les based medecine, qui repose uniquement sur la recher- groupes de traitement avec ajustement sur les antécé- ❚ 5- Ziprasidone : 40 à 160 mg/j. (non commercialisée en France).
che ; l’efficience est basée sur la pratique. » (4) dents de dyskinésies tardives, ainsi que sur les exacer- Cette notion est des plus importantes, car elle réconcilie bations symptomatiques survenues dans les 3 mois qui chercheurs et cliniciens. En effet, jusqu’à présent, les Bibliographie
principaux essais cliniques étaient réalisés sur un échan- La différence globale entre les 4 premiers groupes a été ❚ 1. Lieberman J.A., Stroup T.S, Mc
tillonnage de patients assez éloignés de la pratique cou- évaluée avec un test à 3 degrés de liberté.
Evoy J.P. et al. New England Journal rante, du fait de la sélection très stricte due aux critères Si la différence était statistiquement significative, (avec of Medicine, September 22, 2005, Vol. 353, N° 12, pp 1209-24.
d’inclusion et d’exclusion. Ce qui faisait que les patients p < 0,005), les auteurs recourraient alors à une procé- ❚ 2. Stroup T.S. et al. Schizophrenia
ainsi sélectionnés se rencontraient très rarement dans dure hiérarchique (closed testing procedure), ou à la Bul etin, 29, 1, 2003, 15-31.
l’exercice de tous les jours et donnait au psychiatre de méthode séquentielle descendante (step-down) avec ❚ 3. Ti honen J. et al. British
terrain l’impression qu’il y avait deux mondes sépa- une valeur de p < 0.05 afin de démontrer une différence Medical Journal, 2/07/2006, pp 1-6.
rés, voire impénétrables : celui de la recherche et celui entre les 3 premiers groupes d’antipsychotique atypi- ❚ 4. La Lettre du Psychiatre,
e-journal en direct du 159th A.P.A.
de la pratique. Les résultats de la recherche étant peu ques (Olanzapine, Quétiapine et Rispéridone).
utilisables tels quels dans la vie quotidienne. D’autant À noter, une puissance statistique de l’essai de 85 % 28 Synapse N ° 235 mars 2008
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qui permet d’identifier une différence de 12 % entre • la durée de traitement efficace (définie par un score de Tableau 3 :
Arrêt par manque
les taux d’arrêt des antipsychotiques atypiques. Mais sévérité à l’échelle CGI) est statistiquement plus longue d’efficacité/par décision
ces taux baissaient à 76 % dans la comparaison avec la du patient
perphénazine et à 58 % pour la ziprasidone.
• Les premiers résultats sont en faveur de l’olanzapine, Les courbes de survie de Kaplan Meier ont été utilisées puisque le temps jusqu’à l’arrêt du traitement (quelle afin d’estimer les temps jusqu’à arrêt de traitement et qu’en soit la cause) est plus long dans le groupe olan- d’efficacité est, de façon significative, plus long dans le pour comparer chaque groupe à la perphénazine, les auteurs ont utilisé l’ajustement de Hochberg pour les - que dans le groupe rispéridone (hazar-ratio = 0,75/ Le groupe ziprazidone a été comparé aux autres (4 pai- - que dans le groupe quétiapine (hazar-ratio = 0,63/ rispéridone (p < 0,001). Après ajustement, la différence entre res de comparaison) en utilisant aussi l’ajustement de - ainsi que par rapport au groupe perphénazine (hazar- Au total, 1 493 patients ont été inclus dans l’étude et randomisés dans un des groupes de traitement. Signe La même tendance est retrouvée en ce qui concerne les ❚ Le temps de traitement jusqu’à l’arrêt par décision du patient est de rigueur dans l’enquête : 33 patients, provenant du 889 patients surajoutés en cours d’étude pour recevoir même centre ont été exclus par prudence, à cause d’un de la ziprazidone, (hazar-ratio = 0,76/p = 0,028).
doute sur la fiabilité des données.
Une surveillance somatique nécessaire
❚ C’est lorsqu’on intègre la tolérance (qui implique des 1- Pour le groupe perphénazine : 20,8 mg/j, À l’inclusion, 13 % des patients présentaient un diabète, 2- Pour le groupe olanzapine : 20,1 mg/j, soit 4 fois plus que le taux retrouvé dans la population 3- Pour le groupe quétiapine : 543,4 mg/j, 4- Pour le groupe rispéridone : 3,9 mg/j.
Au cours du suivi, 41 % des patients ont présenté entre les groupes olanzapine et perphénazine ou avec la 5- Pour le groupe ziprasidone : 112,8 mg/j.
un syndrome métabolique (portant essentiellement Près de 40 % des patients ont nécessité les doses maxi- sur le poids et les triglycérides). Il convient donc d’insister sur l’intérêt de peser le patient, de mesu- rer son tour de taille et sa pression artérielle, et, en de traitement : rispéridone et quétiapine.
• Un patient qui arrêtait son traitement en phase I était cas de facteurs de risque particuliers (antécédents alloué de façon aléatoire dans un autre groupe en phase familiaux, tabagisme, âge par exemple) d’entrepren- II. Il recevait donc un autre traitement.
dre un bilan lipidique (triglycérides) et à un bilan • Un patient qui arrêtait son traitement durant la phase d’hyperglycémie incluant bien sûr une glycémie à II recevait, après randomisation, 1 traitement en ouvert jeun mais aussi le dosage de l’hémoglobine glyquée, et entrait dans la 3e phase de suivi.
voire un E.C.G.
Un grand nombre de patients ont arrêté leur traitement Les schizophrènes, des patients difficiles à suivre
en raison d’une prise de poids, et/ou de problèmes • 74 % des patients inclus ont arrêté leur traitement en métaboliques, caractérisés par une augmentation de phase I avant 18 mois. Ce qui confirme ce qu’on savait l’hémoglobine glyquée (HbA1c), de la cholestérolémie déjà : les schizophrènes sont des patients difficiles à L’olanzapine est le
• Après 18 mois, c’est seulement dans 1 cas sur 4 que Des différences notables
traitement le plus
le traitement est resté inchangé par rapport au début Lorsqu’on intègre la tolérance, les résultats révèlent des efficace en termes
d’efficience.
• Les taux d’arrêt sont les suivants : - l’olanzapine est supérieure en termes de durée de L’efficacité du
traitement, mais on constate une prise de poids plus neuroleptique classique
fréquente. D’où l’intérêt d’un programme de prévention est comparable à
et d’éducation du patient sous olanzapine ; celle de la quétiapine,
- la ziprasidone est mieux tolérée en termes de prise de rispéridone et
ziprasidone.
Lorsqu’on calcule le hazard-ratio (H.R.), quelle qu’en - la perphénazine est responsable d’effets extrapyra- L’olanzapine est associée
à une prise de poids et
• le temps de traitement avant interruption est plus - l’olanzapine est à l’origine d’effets secondaires de type une augmentation des
long chez les patients traités par olanzapine, métabolique, sans retentissement clinique immédiat.
marqueurs glucidiques
• la durée médiane de traitement sous olanzapine est de - on constate une augmentation de la prolactine sous et lipidiques.
9,2 mois contre 4,8 mois sous rispéridone, 30 Synapse N ° 235 mars 2008

Source: http://anrepassociation.free.fr/IMG/pdf/ANREP_CATIE.pdf