Adres van het centrum waar

Informatie voor deelnemers aan het onderzoek
“Losartan en Marfan syndroom”

Coördinerend onderzoeker:
Dr. M. Groenink, cardioloog AMC Amsterdam
Artsonderzoekers:
F. S. van Dijk, artsonderzoeker VUmc Amsterdam
T. Radonic, artsonderzoeker AMC Amsterdam
Academisch Medisch Centrum Meibergdreef 9 1105 AZ Amsterdam VU Medisch Centrum Amsterdam De Boelelaan 1117 1081 HV Amsterdam Academisch Medisch Centrum Meibergdreef 9 1105 AZ Amsterdam Recente dierexperimentele onderzoeken hebben laten zien dat bij het syndroom van Marfan behandeling met Losartan de groei van de aorta (lichaamsslagader) remt. Om die reden willen wij (het AMC Amsterdam, het UMC Nijmegen, het UMC Groningen en het Leids UMC) het effect van Losartan onderzoeken bij mensen met het Marfan syndroom. Het onderzoek noemt de COMPARE
studie. De naam COMPARE staat voor COzaar in Marfan PAtients Reduces aortic
Enlargement. Cozaar is de merknaam van losartan.
Wij hopen met deze studie de behandeling van mensen met het Marfan syndroom te verbeteren. U wordt op onze polikliniek cardiologie gevolgd omdat u bekend bent met het Marfan syndroom. U komt in aanmerking om aan dit onderzoek deel te nemen. Indien u meedoet aan het onderzoek vragen wij u een aantal onderzoeken te ondergaan en vervolgens zal door middel van loting bepaald worden of u wel of geen losartan krijgt voorgeschreven. Na een periode van drie jaar zal worden bekeken of losartan inderdaad een gunstig effect heeft op de aorta. U kunt dan, uiteraard in overleg met uw cardioloog, dit middel verder gebruiken. Omdat het Marfan syndroom een erfelijke aandoening is, willen wij ook de activiteit van verschillende genen en hun producten onderzoeken. Deze kan namelijk veranderen onder invloed van losartan. Ook willen we zo wellicht voorspellen bij welke patiënten losartan wel en bij welke geen effect zou hebben. Overigens wordt Losartan veelvuldig voorgeschreven bij patiënten met hoge bloeddruk, hartfalen en suikerziekte en heeft nauwelijks bijwerkingen. In de bijgevoegde informatiebrief vindt u een uitgebreide beschrijving van het onderzoek, de reden om met dit onderzoek van start te gaan en wat eventuele deelname voor u zou betekenen. We hopen u door middel van deze brief voldoende geïnformeerd te hebben. Als u wilt deelnemen aan het onderzoek dan verzoeken wij u contact op te nemen met: F. van Dijk en T. Radonic (artsenonderzoekers) Email: . Ook als u nog vragen heeft naar aanleiding van deze informatiebrief kunt u contact opnemen met bovengenoemde artsen. Tel: 06-3472 67 67 , met uw behandelende cardioloog of met de onafhankelijke arts: Dr. M.D. Trip, internist, AMC. E-mail: , tel: 020-566 5882. Meer informatie vindt u ook op onze internetsite Prof. Dr. Barbara Mulder Dr. Maarten Groenink Dr. Berto Bouma Geachte heer/mevrouw,
Deze brief bevat uitgebreide informatie over het wetenschappelijke onderzoek waarvoor wij graag uw
medewerking vragen.

Inleiding:

Het Marfan syndroom is een erfelijke bindweefselaandoening die verschillende orgaansystemen
aantast. De diagnose Marfan syndroom wordt bij iemand gesteld op basis van een combinatie van
typische lichamelijke kenmerken zoals die voorkomen bij mensen met het Marfan syndroom. De
volgende kenmerken kunnen worden onderscheiden:
1. Afwijkingen aan hart en bloedvaten: Een toenemende verwijding van de grote lichaamsslagader (aorta) is een typisch kenmerk van het Marfan syndroom. Ten gevolge van deze verwijding kan een scheur in aorta ontstaan en dat is een levensbedreigende situatie. Ook andere afwijkingen aan hart- en bloedvaten kunnen voorkomen zoals aandoeningen van de hartkleppen. 2. Afwijkingen aan de ogen: Verplaatsing van de ooglens is een typische kenmerk dat op het Marfan syndroom wijst. Bijziendheid, verhoogde oogdruk en netvliesloslating kunnen zich ook voordoen. 3. Afwijkingen aan skelet: Overmatige groei van de lange pijpbeenderen zorgt voor het specifieke kenmerken bij mensen met Marfan syndroom zoals naar verhouding meestal lange armen, vingers en benen, een trechterborst en een S-vormige kromming van de ruggengraat. . Patiënten met het Marfan syndroom hebben meestal ook een opvallend lange lichaamslengte en slappe gewrichtsbanden die platvoeten veroorzaken 4. Overige afwijkingen: Weinig onderhuids vet (mager), weinig spiermassa, onderhuidse striemen, een verhoogde kans op liesbreuken,een spontane klaplong en uitzettingen van het ruggenmergvlies komen vaker voor bij mensen met Marfan syndroom. Achtergrond en doel van het onderzoek:

Het syndroom van Marfan is een autosomaal dominant overervende bindweefselaandoening. Dit
betekent dat iemand met Marfan syndroom een kans heeft van 50% om dit door te geven aan eventuele
kinderen. Mutaties (=veranderingen) in het Fibrilline-1 gen veroorzaken bij de meeste mensen het
syndroom van Marfan. Het Fibrilline-1 gen is verantwoordelijk voor de productie van het eiwit
fibrilline-1 dat zich tussen de cellen bevindt en voor de stevigheid en elasticiteit van het bindweefsel
zorgt. Men dacht vroeger dat het Marfan syndroom alleen werd veroorzaakt door een structurele
zwakte van het bindweefsel. Verschillende studies hebben echter aangetoond dat fibrilline-1 ook een
regulerende rol heeft van TGF-β (transforming growth factor type beta), een celhormoon. Verhoogde
werking van TGF-β bij patiënten met het Marfan syndroom zorgt voor verwijding van de aorta,
overmatige groei, aanleg voor een klaplong en verminderde spiermassa. Tegenwoordig weten we dat
er ook mensen zijn met mutaties in de genen transforming growth factor beta receptor 1 en 2
(TGFBR1 en 2) die lichamelijke kenmerken hebben, passend bij het syndroom van Marfan.
Losartan is een relatief nieuw geneesmiddel dat voor de behandeling van hoge bloeddruk en de
preventie van de nierschade en hartfalen gebruik wordt. Door zijn remmende werking op TGF-β kan
losartan gunstige effecten hebben op het ontstaan en de toename van de afwijkingen ten gevolge van
het Marfan syndroom, waarbij met name het gunstige effect met betrekking tot de aorta verwijding
zeer belangrijk is. Het effect van losartan is al onderzocht in muizen met Marfan syndroom en het is
bij deze muizen bewezen dat toediening van Losartan de aortagroei kan doen stoppen.
Met dit onderzoek willen wij het effect van Losartan bij mensen met het syndroom van Marfan
bestuderen. Wij willen in dit onderzoek de helft van de mensen met Marfan behandelen met Losartan
en de andere helft niet. Vervolgens kijken we na 3 jaar met een scan of er een verschil tussen deze
twee groepen is aan te tonen op het niveau van de grote bloedvaten. In de tweede plaats zullen wij de
werking van Losartan ook onderzoeken op het niveau van de genen en celeiwitten. Dit gaat door
middel van bloedafname en door een huidbiopsie. Op deze manier hopen wij meer te weten te komen
over de ontstaanswijze van het syndroom van Marfan. Dit is belangrijk om therapiemogelijkheden
voor Marfan syndroom in de toekomst te verbeteren en uit te kunnen breiden.
Het onderzoek:
Het onderzoek waarvoor wij uw medewerking vragen is een gerandomiseerd onderzoek. Dat wil
zeggen dat door loting (randomisatie) bepaald wordt of u behandeld zal worden met losartan of niet.
Deelnemers worden gedurende drie jaar gecontroleerd.
In deze drie jaar zullen de deelnemers in het totaal zes maal de polikliniek cardiologie bezoeken.
Tijdens deze bezoeken zullen wij, om het effect van de studiemedicatie vast te stellen, door middel
van enkele onderzoeken de diameter van de aorta nauwkeurig bepalen. Hieronder zijn de behandeling
en de verschillende onderzoeken nader omschreven. Alle genoemde onderzoeken vinden in principe
op dezelfde dag plaats.
Indien u bij aanvang van de studie reeds een ACE-remmer of een Angiotensine II receptor antagonist
gebruikt, zullen wij deze behandeling vier weken voor aanvang met de onderzoeksmedicatie staken.
Bloedafname:
Indien door middel van loting is bepaald dat u tot de losartan groep behoort, zal er zes keer bloed
geprikt worden voor nader onderzoek. Deze bepalingen vinden plaats voor het starten van de
medicatie (18 ml), twee weken na ieder aanpassing van de dosering (9ml) en daarna jaarlijks (9ml). In
principe wordt de dosering éénmalig aangepast. De meeste bepalingen zijn standaard rond het starten
van losartan (zoals de nier- en leverfunctie). Er zullen ook de extra buisjes op hetzelfde tijdstip
afgenomen en gebruikt worden voor het onderzoek van alle eiwitten die op dat moment aanwezig zijn
in het bloed: het proteoom. Op deze manier kan informatie verkregen worden over de veranderingen in
het eiwittenprofiel bij behandelde en niet behandelde patiënten. Elke verandering zal verder
onderzocht worden om precies te bepalen welke eiwitten dat zijn.
Indien u niet tot de losartan groep behoort, zal er bij u tweemaal bloed afgenomen worden tijdens de
studie: aan het begin en na één jaar. Dit zal gebruikt worden voor het onderzoek van het proteoom.
Huidbiopsie:
Omdat het Marfan syndroom een bindweefsel aandoening is, is de huid een heel belangrijke bron van
informatie over de genen en eiwitten die actief zijn in het bindweefsel.
Als u losartan krijgt dan zal er bij u driemaal een huidbiopsie uitgevoerd worden: aan het begin van
het onderzoek, na één maand en na één jaar. Als de loting heeft bepaald dat u geen losartan krijgt dan
zal de huidbiopsie bij u éénmaal gebeuren aan het begin van de studie.
Een huidbiopsie betekent dat er een klein stukje huid genomen wordt met een daarvoor speciaal
gemaakt instrument. De huid zal verdoofd worden met een spray en u zult er vrij weinig van voelen.
Een stukje huid van ongeveer 3-4 mm zal afgenomen worden van de bovenbenen of op een andere
plaats als u dat wenst. Het wondje wordt niet gehecht en wordt bedekt met een gewone pleister.
Binnen twee dagen is het wondje genezen. Tot dan wordt u gevraagd om het wondje niet nat te maken.
Het litteken kan vergeleken worden met dat na een steekwondje. In zeldzame gevallen kan gebeuren
dat het wondje bloedt. In dat geval zal de bloeding gestopt worden met behulp van een gelatine
sponsje. Deze procedure houdt geen risico’s in.
De huidcellen zullen gekweekt worden. Activiteit van verschillende genen en eiwitten zal bepaald
worden in de gekweekte cellen.
DNA materiaal: Bij u is er in het verleden waarschijnlijk een genetisch onderzoek verricht naar de mutaties in genen die het Marfan syndroom veroorzaken. Uw DNA (het erfelijke materiaal van een individu) is zorgvuldig opgeslagen in het VUmc. Indien wij geen DNA meer van u hebben, zal er een bloedafname voor isolatie van het DNA eenmalig verricht worden (19 ml) tegelijkertijd met andere bloedonderzoeken. Bewaren van het lichamelijk materiaal: De gekweekte cellen samen met uw DNA zullen bewaard worden in de biobank van het VU Medisch Centrum in Amsterdam. De Biobank is een verzameling van lichamelijk materiaal dat gebruikt wordt voor wetenschappelijk onderzoek en deze is speciaal opgericht voor dit doel. Dat betekent dat alleen artsonderzoekers toegang hebben tot het materiaal en enkel met hun toestemming kan het personeel van het laboratorium het materiaal gebruiken voor onderzoek. Uw persoonlijke gegevens zijn niet vermeld op de monsters. De monsters zijn onder een code bewaard. Alleen de artsonderzoeker heeft de sleutel tot deze codes. Uw huidcellen en DNA zullen bewaard worden voor een onbeperkte tijd en kunnen in de toekomst gebruikt worden voor vergelijkbare onderzoeken naar het syndroom van Marfan. Hiervoor vragen wij ook een aparte toestemming van u. Alle genetische testen die op uw materiaal verricht zullen worden, hebben geen direct belang voor uw persoonlijke gezondheid of de gezondheid van uw familieleden. Ze worden verricht op grote groepen cellen en DNA van alle betrokken patiënten om algemene informatie over het syndroom van Marfan te verkrijgen. Electrocardiogram (ECG): Jaarlijks wordt een kortdurende registratie van uw hartritme gemaakt (hartfilmpje). Het onderzoek is pijnloos en niet-belastend. Echocardiogram (hart-echo): Jaarlijks worden de diameter van uw grote lichaamsslagader (aorta) en hartfunctie in kaart gebracht met behulp van echocardiografie. Door middel van geluidsgolven worden het hart en aorta zichtbaar en kunnen de diameter van aorta en de functie van het hart en van de hartkleppen worden bepaald. Het onderzoek is pijnloos en niet-belastend. Quality of Life score: Marfan syndroom tast verschillende orgaansystemen aan. Vanuit de wetenschappelijke literatuur is bekend dat losartan ook een gunstige werking zou hebben op de andere afwijkingen gezien in het Marfan syndroom, zoals bijvoorbeeld de spieren en de functie van het hart. Wij kunnen ons voorstellen dat dit invloed heeft op de kwaliteit van het leven van mensen met Marfan syndoom. Het is daarom belangrijk om na te gaan of gebruik van het medicijn Losartan uw kwaliteit van leven al dan niet verbetert. . Er is een vragenlijst opgesteld om de levenskwaliteit te meten - de SF-36 vragenlijst. Wij vragen u deze vragenlijsten tweemaal in te vullen. Het invullen duurt ongeveer 20 minuten. MRI-scan: De aortadiameter en de functie van uw hart worden tweemaal onderzocht door middel van een MRI-scan. MRI staat voor ‘Magnetic Resonance Imaging’ en wordt in het Nederlands kernspinresonantietomografie genoemd. Voordelen van de MRI-scan zijn de grote precisie waarmee de scan afbeeldingen maakt, de reproduceerbaarheid van de gegevens en de veiligheid voor de patiënt. Uw aortadiameter kan met behulp van een MRI-scan zeer nauwkeurig berekend worden op alle niveaus. Met bepaalde technieken zullen wij de verkregen beelden analyseren om de elasticiteit van de aortawand en de volume van aorta te berekenen. Dat biedt een zeer nauwkeurig inzicht in de progressie van de aortagroei. Indien u een bètablokker neemt (propanolol of atenolol) moet deze afgebouwd worden gedurende ongeveer 2 weken voorafgaand aan dit onderzoek. Dit is belangrijk om de acute effecten van deze medicatie op uw hoofdslagader uit te sluiten. Na dit onderzoek wordt de bètablokker weer opgestart. U zult hierover nogmaals telefonisch geïnformeerd worden bij het maken van een afspraak voor de MRI. Dit is het afbouwschema dat u volgt vanaf ongeveer 2 weken voor het onderzoek:
Om de aorta nauwkeurig in beeld te brengen, wordt er een contrastmiddel ingespoten in een perifeer
bloedvat. Hiervoor wordt er een voor het onderzoek een infuus in uw arm geplaatst. Nadat er ECG-
plakkers op uw rug of borst zijn geplakt en de bloeddrukmeter op uw bovenarm is geplaatst, neemt u
plaats in de MRI-scan, een buisvormige machine. Het verblijf in de machine wekt de indruk dat u in
een kleine ruimte opgesloten bent, dit kan door sommige deelnemers als onaangenaam ervaren
worden. De scan wordt gemaakt door middel van een magneetveld en radiogolven, waarbij géén
straling vrijkomt. U zult niets merken van de magneet, noch van de radiogolven en u zult geen
schadelijke bijwerkingen ondervinden. Wel maakt het apparaat tijdens de metingen lawaai, waartegen
uw oren worden beschermd door een koptelefoon. Communiceren met de onderzoeker blijft gedurende
de scan continu mogelijk. De scan duurt ongeveer 45 minuten.
Is het onderzoek het afgelopen half jaar reeds bij u verricht, dan is het niet nodig het onderzoek te
herhalen. In het geval u metalen of elektronische voorwerpen (bv. een pace-maker) in uw lichaam
heeft, komt u ook niet in aanmerking voor het onderzoek en zullen wij de aortadiameter middels een
CT-scan bepalen.
De MRI-scan kan in het ziekenhuis waar u in opvolging bent, worden uitgevoerd.
CT-scan:
Bij deelnemers met een permanente pace-maker of andere vormen van metaal in het lichaam wordt de
diameter van de aorta tweemaal onderzocht door middel van een CT (Computer Tomografie)-scan.
Tijdens de CT-scan wordt met behulp van röntgenstraling uw aorta in beeld gebracht. Om uw aorta
nauwkeurig in beeld te brengen wordt er tijdens het onderzoek een injectie met röntgen-contrastmiddel
toegediend. Evenals de MRI-scan maakt de CT-scan met grote precisie afbeeldingen en zijn de
gegevens reproduceerbaar. Uw aortadiameter kan met behulp van een CT-scan zeer nauwkeurig
gemeten worden.
Nadat er ECG-plakkers op uw rug of borst zijn geplakt, neemt u plaats in de CT-scan, een
buisvormige machine. Tijdens de scan worden er met behulp van röntgenstralen dwarsdoorsneden van
uw aorta gemaakt, hiervan voelt u niets. Om het hart zo goed mogelijk in beeld te brengen wordt er
gebruik gemaakt van contrastvloeistof. Hiervoor wordt er voor het onderzoek een infuus in de arm
ingebracht. Tijdens het onderzoek wordt de contrastvloeistof via dit infuus toegediend .
Communiceren met de onderzoeker blijft gedurende de CT-scan continu mogelijk. De scan duurt
ongeveer 20 minuten en kan in het ziekenhuis waar u onder behandeling bent worden uitgevoerd.
Voor- en nadelen:

Deelname aan de studie brengt zowel voor- als nadelen met zich mee. Een voordeel van deelname is
dat alle onderzoeken die in het kader van de studie bij u worden verricht een zeer gedetailleerd beeld
geven van de aorta: diameters en groei. Aortagroei is een voorspellende factor voor het ontstaan van
een dissectie (scheur in het bloedvat). Dissectie van aorta is de voornaamste doodsoorzaak bij de
patiënten met het syndroom van Marfan. De onderzoeken die in het kader van de studie verricht
worden, zijn routineonderzoeken bij patiënten met het Marfan syndroom. Een nadeel is dat sommige
onderzoeken invasief zijn, zoals bijvoorbeeld bloedafnames en de huidbiopsie.
Mogelijk leidt behandeling met losartan tot een vermindering van de aortagroei met een afname van
het risico op dissectie en een verbetering van de kwaliteit van leven tot gevolg.
Wel kan de onderzoeksmedicatie bijwerkingen geven. De meest voorkomende bijwerking is
duizeligheid en er in de zeldzame gevallen kan een tijdelijke vermindering van de nierfunctie
optreden. Om die reden wordt uw nierfunctie regelmatig gecontroleerd door middel van
bloedonderzoek. Onderzoek naar de onderzoeksmedicatie heeft laten zien dat deze bijwerkingen zich
slechts sporadisch voordoen. Mochten zich bij u echter bijwerkingen voordoen dan zullen wij de
onderzoeksmedicatie halveren. Indien de klachten over een periode van twee aaneengesloten weken
aanhouden dan zullen wij de onderzoeksmedicatie staken.
Indien de studie uitwijst dat losartan inderdaad leidt tot een afname van de aortagroei dan kan de
behandeling, in overleg met uw cardioloog, na het beëindigen van de studie worden voortgezet.

Aanvullende informatie:

Vertrouwelijkheid van uw medische gegevens
De onderzoeksgegevens en het lichaamsmateriaal worden onder een code geregistreerd en bewaard.
Alleen uw behandelend arts en de artsonderzoeker kunnen via de codesleutel uw identiteit achterhalen.
Het kan noodzakelijk zijn dat de vertegenwoordigers van bevoegde overheidsinstanties, ter controle
van de studie, inzage wordt gegeven in uw medisch dossier. Deze inzage gebeurt onder
verantwoordelijkheid van uw behandelend arts. Deelname aan de studie houdt in dat voor
bovengenoemde inzage en gebruik van gegevens toestemming gegeven wordt.
Uw huisarts wordt op de hoogte gesteld van uw deelname aan de studie, tenzij u daar bezwaar tegen
maakt.
Bij publicatie van de onderzoeksgegevens in medische vakbladen, zal de identiteit van de deelnemers
geheim blijven.
Vrijwilligheid van deelname aan het onderzoek:
Uw deelname aan deze studie geschiedt op vrijwillige basis. Wanneer u besluit niet deel te nemen zal
dit op geen enkele wijze uw toekomstige behandeling beïnvloeden. Wanneer u bereid bent deel te
nemen kunt u zich gedurende de studie te allen tijde uit de studie terugtrekken of uw toestemming
intrekken zonder dat dit een nadelige invloed heeft op uw behandeling. Mocht er tijdens de studie
belangrijke nieuwe informatie bekend worden die van invloed zou kunnen zijn op uw bereidheid om
verder aan de studie deel te nemen dan zal deze informatie u meegedeeld worden. Uw arts heeft het
recht uw deelname aan dit onderzoek zonder uw toestemming te beëindigen als hij/zij dat noodzakelijk
acht
Zwangerschap en borstvoeding:
Vrouwen die zwanger zijn en/of borstvoeding geven, mogen niet aan deze studie deelnemen. Bestaat
de mogelijkheid dat u zwanger bent ten tijde van uw toestemming tot deelname dan zal uw
behandelend arts u een zwangerschapstest aanbieden. Indien u toestemming geeft tot deelname aan de
studie dan gaat u ermee akkoord anticonceptiemiddelen te gebruiken tot het einde van de behandeling
met de studiemedicatie.
Verzekering:
Overeenkomstig de Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen heeft de AMC Medical
Research B.V. voor medisch-wetenschappelijk onderzoek een verzekering afgesloten die door het
onderzoek veroorzaakte schade door dood of letsel van de proefpersoon dekt.
• Dit betreft schade die zich tijdens of binnen vier jaar na deelname aan het onderzoek openbaart en gemeld is binnen vier jaar na beëindiging van de deelname aan het onderzoek. • Het bedrag waarvoor de verzekering is afgesloten bedraagt € 450.000,- per proefpersoon, met een maximum van € 3.500.000,- voor het gehele onderzoek en € 5.000.000 voor schade tengevolge van medisch wetenschappelijk onderzoek die per verzekeringsjaar wordt gemeld. De verzekering biedt dekking • Voor schade tengevolge van de verwezenlijking van de aan deelname aan het wetenschappelijk onderzoek verbonden risico’s waarover men niet schriftelijk is ingelicht; • Voor schade tengevolge van de verwezenlijking van de risico’s waarover de deelnemer wél is ingelicht, maar die zich in ernstiger mate voordoen dan voorzien; • Voor schade tengevolge van de verwezenlijking van de risico’s waarover de deelnemer wél is ingelicht, maar die zeer onwaarschijnlijk werd geacht. De verzekering biedt geen dekking: • Voor schade die het gevolg is van het uitblijven van een vermindering van de gezondheidsproblemen van de proefpersoon, dan wel het gevolg is van verdere verslechtering van de gezondheidsproblemen, indien de deelname aan het wetenschappelijk onderzoek plaatsvindt in het kader van de behandeling van deze gezondheidsproblemen; • Voor schade door aantasting van de gezondheid van de proefpersoon waarvan aannemelijk is dat deze zich ook zou hebben geopenbaard wanneer de proefpersoon niet aan het onderzoek had deelgenomen; • Voor schade tengevolge van deelname aan medisch-wetenschappelijk onderzoek waarbij in de kring van beroepsgenoten gebruikelijke handelingen op het gebied van de geneeskunst met elkaar worden vergeleken en aannemelijk is dat de schade het gevolg is van de toegepaste handelingen; • Voor schade die zich bij een nakomeling van de proefpersoon openbaart als gevolg van een nadelige inwerking van het onderzoek op de proefpersoon of de nakomeling; • Voor schade die het gevolg is van het niet of niet volledig opvolgen van de aanwijzingen en instructies door de proefpersoon, indien de proefpersoon daartoe althans in staat is. De verzekering dekt uitsluitend schade van natuurlijke personen. De dekking van specifieke schades en kosten is tot bepaalde bedragen beperkt. Om aanspraak te kunnen maken op schadevergoeding dient de proefpersoon in geval van vermeende schade als gevolg van het onderzoek dit te melden aan: Naam verzekeraar: Prinses Beatrixlaan 35, 2595 AK ’s-Gravenhage Voorts wordt de proefpersoon verzocht dienaangaande contact op te nemen met Dr. M. Groenink, cardioloog (tel. 020 566 6051) en mw. J. van Dijk, Juridische Zaken AMC Medical Research (tel. 020 566 2193). Als u nog vragen heeft naar aanleiding van deze informatiebrief kunt u contact opnemen met artsenonderzoekers F. van Dijk en T. Ra , tel: 06-34 72 67 67 , met uw behandelend cardioloog of met de onafhankelijke arts: Dr. M.D. Trip, internist, AMC. E-mail: , tel: 020-566 5882. Het is raadzaam om deze brief voor uw eigen archief te behouden.

Source: http://www.comparestudy.nl/userFiles/File/PtnbriefAmstSturen.pdf

gasolutions.co.uk

1 IDENTIFICATION OF THE SUBSTANCE/PREPARATION AND COMPANY/UNDERTAKINGCentral Solutions (UK) LtdUnit 59 Askern Industrial EstateMoss RoadAskernDoncasterDN6 0DD07775 514 02001302 708 895The Full Text for all R-Phrases are Displayed in Section 16Extremely flammable. Harmful to aquatic organisms, may cause long-term adverse effects in the aquatic environment. PRESSURISED CONTAINER - increase in te

Gerweck_klassische_homoeopathie

Referat Nr. 1 Die drei Seinsebenen des Menschen sowie Definition und Maßstab der Gesundheit aus homöopathischer Betrachtungsweise! – Was ist klassische Homöopathie? Betrachten wir zunächst einige Tatsachen: Phantastisch muten die derzeitig medizinischen Fortschritte an, mit deren Hilfe heute sorgfältig angewandte Unfallchirurgie und Intensivpflege schwerstgeschädigte Akutkra

Copyright © 2010-2014 Internet pdf articles