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El genoma del cáncer de mama
Con formato: Fuente: Cursiva El Genoma del Cáncer de Mama
Alfredo Hidalgo Miranda1, Gerardo Jiménez Sánchez1, Sergio Rodríguez Cuevas2, Sandra
Romero Córdoba1, Rosa Rebollar Vega1, Laura Uribe Figueroa1
1: Instituto Nacional de Medicina Genómica, México
2: Fundación Mexicana de Fomento Educativo para la Prevención y Detección Oportuna del Cáncer de Mama, A. C. (FUCAM)
Instituto Nacional de Medicina Genómica
Periférico Sur 4124, Torre Zafiro II, piso 6
Col. Ex Rancho de Anzaldo, Alvaro Obregón DF
Con formato: Fuente: Cursiva El Cáncer De Mama: Un Problema De Salud Mundial
El cáncer de mama es una enfermedad que surge debido a la acumulación de
alteraciones en el genoma de las células que componen a la glándula mamaria. A pesar del
gran esfuerzo que se ha llevado a cabo en las últimas décadas para mejorar los métodos de
detección y tratamiento, hoy en día el cáncer de mama constituye un grave problema de
salud mundial, con más de un millón de nuevos casos diagnosticados y más de 548,000
muertes asociadas a la enfermedad cada año en el mundo1.
A pesar de lo anterior, en años recientes ha sido posible obtener un mejor entendimiento de
las bases moleculares del cáncer de mama a través de la aplicación de tecnologías de alto
rendimiento, tales como los microarreglos o mas recientemente, la secuenciación masiva de
Además de su utilidad para entender aspectos de la biología básica de la carcinogénesis
mamaria, estas tecnologías han permitido traducir los hallazgos de la investigación básica a
pruebas y herramientas con aplicación directa en la práctica clínica. De esta forma, las
pruebas con base genómica permiten hoy en día calcular el riesgo personalizado de una
paciente a presentar una recaída o a presentar metástasis en una ventana de 5 años con una
alta confiabilidad. De hecho el cáncer de mama representa uno de los ejemplos
representativos del impacto de la genómica en el desarrollo de una atención médica más
personalizada y basada en las alteraciones genéticas presentes en el tumor de cada
Susceptibilidad Y Riesgo Genético En Cáncer De Mama
Estudios epidemiológicos y en parejas de gemelos monocigóticos indican que el
componente genético juega un papel muy relevante en la susceptibilidad para padecer
cáncer de mama4. En la década de los 90s, usando metodologías de clonaje posicional, se
descubrieron variaciones en los genes BRCA1 y BRCA2, que confieren a los portadores un
riesgo de padecer cáncer de mama de 10 a 30 veces mayor que a la población general5,6.
Por otro lado, también se han identificado otras mutaciones de alta penetrancia en genes
Con formato: Fuente: Cursiva
como TP53 y PTEN, ambos involucrados en síndromes hereditarios que en su presentación
Sin embargo, estos alelos de alta penetrancia tienen una frecuencia muy baja (0.1% en el
caso de BRCA1 y 2). De hecho, la combinación de estos alelos de riesgo de alta penetrancia
solamente son responsables de aproximadamente 20% del componente genético del riesgo
Otro grupo de genes de riesgo y penetrancia moderados, fue identificado mediante
estrategias de resecuenciación de genes candidato. Esta aproximación se basa en
seleccionar genes con base en el conocimiento previo de la biología de la enfermedad. En
este caso, se seleccionaron genes que interactúan con BRCA1 y BRCA2 en procesos de
reparación de DNA. De esta forma se identificaron alelos poco frecuentes en
CHEK2 , PALB2 y BRIP113 que contribuye aproximadamente al 5% del componente
A pesar de una búsqueda extensiva, no ha sido posible encontrar otros genes de
susceptibilidad a cáncer de mama. Tomando los resultados previamente descritos, la
combinación de los genes de penetrancia y riesgo alto e intermedio únicamente se puede
explicar menos del 30% del total de riesgo genético para la enfermedad. Esta situación,
como en el caso de la mayoría de las enfermedades complejas, ha llevado a la hipótesis de
que el riesgo restante (70%) puede deberse a la suma de una gran cantidad de alelos, cada
uno de ellos contribuyendo con riesgos moderados o bajos al riesgo total de desarrollar la
Los estudios de asociación, ya sea con genes candidato o de genoma completo, analizan
una gran cantidad de variaciones genéticas comunes en paralelo, con la finalidad de
identificar variantes específicas que se encuentren enriquecidas significativamente en los
casos enfermos que en los controles sanos. El abordaje de estudio de asociación con genes
candidato ha identificado diversos marcadores en cáncer de mama, sin embargo, el único
que ha podido ser replicado en diversas poblaciones de forma convincente es un SNP
Con formato: Fuente: Cursiva
(polimorfismo de un solo nucleotido) en el gen CASP8, el cual se asocia con una reducción
moderada del riesgo de padecer cáncer de mama14.
Hasta hace muy poco, no se contaba con las herramientas tecnológicas necesarias para
llevar a cabo un análisis de asociación entre una gran cantidad de variantes genéticas
comunes distribuidas a lo largo de todo el genoma y enfermedades complejas. Gracias al
desarrollo de mapas de desequilibrio de ligamiento en el genoma humano y a la
disponibilidad de metodologías de genotipificación masiva en paralelo, es posible llevar a
cabo estudios de asociación de genoma completo en enfermedades comunes15.
Los estudios de asociación de genoma completo han permitido identificar el tercer grupo
de genes de susceptibilidad a cáncer de mama. Las variaciones en estos genes elevan de
forma discreta el riesgo, pero su frecuencia es alta entre la población.
A la fecha se han llevado a cabo 6 estudios de asociación de genoma completo en cáncer de
mama, principalmente se ha analizado población caucásica y en un caso población
asiática16-22. Estos estudios han identificado 11 variantes genéticas comunes de baja
penetrancia asociadas al riesgo de cáncer de mama. A pesar de que estas variantes
presentan una baja penetrancia, debido al diseño experimental de estos estudios hace que la
asociación estadística sea altamente significativa, además de que estas 11 variantes han sido
las que han sido validadas de una forma mas convincente en trabajos posteriores.
La señal de asociación mas fuerte que se ha detectado está localizada en la región 10q26, en
el gen FGFR2 (SNPs rs2981582 y rs1219648), seguidos por variantes en 16q12
(TNRC9/LOC643714), 3p24 (NEK10/SLC4A7), 5q12 (MAP3K1/MGC33648/MIER3), 6q25
(ESR1), 2q35 (TNP1/IGFBP5/IGFBP2/TNS1), 8q24 (FAM84B/c-MYC), 5p12
(MRPS30/FGFR10), 11p15 (LSP1/H19), 17q22 (COX11/STXBP4/TOM1L1) y 10p14
El papel biológico de estas variantes en el proceso de la carcinogénesis mamaria es
actualmente un área de investigación activa y la variantes podrían estar afectando diversos
procesos, principalmente la tasa de expresión de los genes involucrados. Para obtener un
Con formato: Fuente: Cursiva
panorama más amplio de el estado actual de la identificación de genes asociados al riesgo
genético a padecer cáncer de mama consultar la referencia23.
Perfiles De Expresión De RNA Mensajero Y Clasificación De Los Tumores De Mama
Una de las principales contribuciones del análisis genómico al conocimiento de la
biología de los tumores de mama ha sido la definición de subgrupos moleculares basados
en perfiles de expresión de RNA mensajero. Los perfiles moleculares han permitido
identificar al menos cinco subtipos tumorales en cáncer de mama, cada uno de ellos con
características biológicas y clínicas particulares. Los subgrupos identificados son: el grupo
ERBB2 positivo, los cuales presentan una mejor respuesta a quimioterapia y cerca del 50%
responde a tratamiento con Trastuzumab. El grupo “Parecido a normal”, negativos a
receptor de estrógenos, el grupo “Basal” que expresa queratinas 5 y 17, y son negativos a
receptor de estrógenos y a amplificación de ERBB2, es decir, son triple negativos. Este
subtipo tiene el pronóstico clínico más sombrío y el el grupo “Luminar” se caracteriza por
la expresión de genes de células epiteliales del lumen de los conductos mamarios,
incluyendo al receptor de estrógenos. Son tumores ERBB2 negativos y suelen tener la mejor
Más importante que lo anterior, la correlación entre variables clínicas, tiempo libre de
metástasis y tiempo de sobrevida en general, y perfiles de expresión, ha permitido
identificar perfiles de expresión que pueden ser usados como herramientas de predicción de
curso clínico. Así, los subtipos ERBB2 y el basal parecen asociarse a una menor sobrevida.
Asimismo, los tumores de los subgrupos Luminar B y Luminar C se identificaron como
entidades clínicas diferentes con un curso más agresivo, particularmente en lo relacionado a
Por otro lado, a través de una estrategia de clasificación supervisada, se identificó un
patrón de 70 genes que resultó altamente predictivo para el desarrollo de metástasis distante
en un período de cinco años en pacientes sin evidencia de metástasis linfática regional. Este
trabajo demuestra la utilidad de las firmas moleculares para detectar patrones de expresión
que tiene un mayor valor predictivo que los parámetros clínicos tradicionales, además de
Con formato: Fuente: Cursiva
que permite identificar a los pacientes que se beneficiarán mayormente de tratamiento
adyuvante analizando tumores primarios de pacientes jóvenes en estadios I y II (menores a
Además de la utilidad predictiva, la estratificación basada en patrones de expresión se
correlaciona con la respuesta a quimioterapia pre-operatoria. Así, a través del análisis de
tejido obtenido de biopsias por aspirado de aguja fina, se determinó que los subtipos
parecido a basal y ERBB2 son más sensibles al tratamiento pre-operatorio con paclitaxel y
doxorrubicina que los que presentan los patrones parecido a normal y luminar28.
Debido a que se han usado diferentes plataformas de microarreglos para definir los perfiles
de riesgo, se han llevado a cabo estudios que comparan diferentes patrones para evaluar su
utilidad clínics. En un trabajo se compararon cinco patrones: a) El modelo de progresión
basado en 70 genes (MammaPrint™)26,27; b) modelo de respuesta a heridas29,30; c) puntaje
de recurrencia (OncotypeDX™)31,32; d) modelo de subtipos intrínsecos (luminar A,
luminar B, ERBB, receptor de estrógenos negativo, basal y parecido a normal)33,34; y, d)
modelo de tasa de expresión de dos genes (relación de tasa de expresión entre HOXB13 e
Los resultados indican que la mayoría de los modelos presentan niveles altos de
concordancia en cuanto a su capacidad de predicción clínica en muestras individuales. Casi
todos los tumores que se identificaron como Basales, ERBB2-negativos a receptor de
estrógenos o Luminares B también fueron clasificados en el grupo de mal pronóstico
mediante los modelos de 70 genes, activación de respuesta a heridas y un alto puntaje de
recurrencia. El patrón de 70 genes y el modelo de puntaje de recurrencia concordaron en la
clasificación de desenlace clínico en un 77 – 81% de los casos, lo cual resulta relevante,
dado que estas pruebas se aplican ya en el ámbito clínico, a través de estudios clínicos
Con formato: Fuente: Cursiva Perfiles De Expresión De MicroRNAs Y Cáncer De Mama.
Los estudios de expresión diferencial de miRNAs han permitido generar firmas
moleculares capaces de discriminar al tejido mamario sano del tumoral con una exactitud
del 100% con tan sólo 29 transcritos; entre los se encuentran: miR-10b, miR-125b, miR-145 y miR-451 que se están subexpresados y miR-21 y miR-155 están sobreexpresados37,38.
Algunos de los blancos predichos para estos miRNAs son el supresor tumoral TGFB
silenciando por miR-21; SOCS1, APC y FLT1 regulado por miR-15, mientras que los
miRNA subexpresados tienen como blancos diversos oncogenes como lo es el factor de
crecimiento BDNF y el factor de transducción SHC1 para miR-10, YES, ETS1, TEL y AKT3 para miR-125b y MYCN, FOS, MAP3K10, MAP3K11 y MAPK14 para miR-14537,39.
Debido a que la expresión de receptores hormonales y la proteína HER2 son marcadores
biológicos para determinar el diagnóstico del tipo tumoral, su correlación con la expresión
de miRNAs específicos es de fundamental importancia. Asimismo, diversos reportes
concluyen que la expresión de ciertos miRNAs se relacionan con subtipos tumorales
definidos por perfiles de expresión de RNA mensajero (Luminar A, luminar B, basal,
parecido a normal y HER 2+) y con cursos clínicos específicos, por lo que podrían
emplearse como biomarcadores para el diagnóstico de las diferentes neoplasias mamarias y
para la prognosis de estos tumores40,41.
Entre los microRNAs que se han identificado con difrencias en su tasa de transcripción en
tumores de mama tenemos a let-7, que está diferencialmente expresado entre los subtipos
tumorales definidos por perfiles de expresión de RNA mensajero. Let-7 se encuentra
submodulado en cáncer de mama, teniendo una menor expresión en tumores metastáticos
con altos índices de proliferación, sugiriendo que los bajos niveles de expresión de let-7
están asociados con mala prognosis37. El miR9-3 está subregulado en cáncer de mama
invasivo altamente vascularizado o con presencia de metástasis en ganglios38, lo que
sugiere que la pérdida de expresión de este miRNA podría estar relacionada con la
adquisición de la capacidad metastásica. En cuanto a microRNAs asociados a la expresión
de receptores estrogénicos, destaca miR-206 el cual esta sobre-expresado en tumores
Con formato: Fuente: Cursiva
negativos a receptor de estrógenos (RE-α)42,43. En lo que se refiere a las diferencias entre
los subtipos luminal y basal, los perfiles de expresión de los miRNAs miR-141, miR-200c,
miR-183, miR-221 y miR-222 permiten diferenciar ambos subtipos de tumor39.
Otro de los cambios que se han observado en los tumores es la expresión de las enzimas
que participan en la biogénesis de los miRNA. Dicer esta subexpresado en los tipos
tumorales más agresivos: Basal, Her 2+ y luminal B y se ha relacionado con una mayor
capacidad de invasión, por otro lado AGO2 se sobre-expresa en estos mismos subtipos
çPapel De Los MicroRNAs En El Cáncer De Mama Metastásico.
La metástasis es un proceso común en el cáncer y en cierto modo está mediado por
la expresión de miRNAs pues estos actúan como promotores de la progresión maligna o
bien como reguladores de la proliferación de las células cancerígenas44. Uno de los modelos
mejor estudiados en el cáncer de mama metastásico es el de miR-10b que se encuentra
sobreexpresado en células tumorales mamarias metastásicas, regulando positivamente la
migración celular y la invasión; al inducir la trascripción del factor Twist que a su vez
inhibe la trascripción del RNAm del gen homeótico HOX-D10 el cual forma parte de la ruta
supresora de tumor de RHOC, elevando los niveles de de genes pro metastáticos. De esta
forma, los niveles de miR-10b en los tumores primarios se pueden con una progresión
Existen otros miRNAs que naturalmente inhiben la invasión tumoral y la metástasis, como
miR-335, miR-206 y miR-126, los cuales de forma silvestre actúan como supresores
tumorales. En cáncer de mama se encuentran subexpresados, lo que trae como
consecuencia la promoción de la metástasis a pulmón y hueso45,46.
Los perfiles de expresión de microRNAs también muestran una estrecha correlación con el
estadio y el curso clínico en tumores de mama, por lo que podrían ser utilizados como
predictores del desenlace clínico y como herramientas para la elección del tratamiento47,48.
Los miRNAs son también un blanco terapéutico factible, un ejemplo claro de este tipo de
Con formato: Fuente: Cursiva
aplicaciones es el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para obtener una mejor
respuesta al tratamiento de cáncer de mama con Trastuzumab al inhibir a miR-221 y miR-
222 los cuales se han implicado en la regulación de ciclo celular mediada por la vía de
Análisis De Aberraciones En El Número De Copias De DNA En Cáncer de Mama
Los primeros reportes de aberraciones en el número de copias de DNA en tumores
mamarios utilizaron se basaron en la descripción de cariotipos obtenidas a partir de células
de efusiones de pacientes con cáncer de mama mediante bandeo G, C y Q.
En diversos estudios se detectaron alteraciones numéricas y estructurales características
que involucran el brazo largo del cromosoma 1, los cromosomas 4, 5, 7, 14, 15 y X, así
como el brazo corto del cromosoma 1649,50, la translocación 1qter-q21 y perdida de
hetorocigocidad, tanto en líneas celulares como en tumores primarios y metastáticos51-53.
Otras alteraciones importantes también involucran la perdida de 3p12-p14 como un evento
temprano en la formación del tumor de mama54,55. Mediante hibridación in situ
fluorescente, usando sondas especificas pericientromericas de los cromosomas 1 y 17 en
células en interfase, se asoció la presencia de alteraciones numéricas en estos cromosomas
con la capacidad metastática de tumores mamarios56.
Las metodologías de citogenética molecular, como la hibridación Genómica comparativa
(CGH) sobre metafases, permite llevar a cabo un análisis más detallado de las alteraciones
en el número de copias de DNA en cáncer de mama. El primer estudio de este tipo analizo
tumores primarios y líneas celulares, identificando como alteraciones más prevalentes las
amplificaciones en 8q24, 11q13, 17q22-q24 y 20q13, así como ganancias de los brazos
cromosómicos 1q, 8q y 20q57,58. Sin embargo, la limitada resolución del método de CGH
sobre metafases complicaba la identificación de genes específicos involucrados en las
alteraciones en el número de copias de DNA.
El análisis de tumores de mama con distintas variedades de microarreglos, ha permitido la
identificación mas exacta de alteraciones citogenéticas en este tumor. Se han llevado a cabo
Con formato: Fuente: Cursiva
estudios de CGH en microarreglos de cromosomas artificiales de bacterias (BACs), con una
resolución máxima de 1 Mb59-61, microarreglos de cDNA62,63 y microarreglos de
oligonucleotidos (40-50 Kbs de resolución)64. Estos estudios han identificado regiones
específicas de amplificaciones en 8q11, 1q21, 17q11, y 11q13, así como deleciones en
segmentos que contienen genes supresores de tumor conocidos, como PTEN y CDKN2A.
Recientemente se han desarrollado microarreglos de alta densidad, diseñados inicialmente
para genotipificación de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP arrays) 65. Evaluando la
intensidad de fluorescencia de cada sonda de genotipificación es posible determinar,
además del genotipo, el número de copias de DNA de esa sonda particular en una muestra.
Las primeras aplicaciones de este método se llevaron a cabo usando microarreglos que
contienen 10,000 (10K) sondas a lo largo del genoma, con una distancia media entre cada
marcador de 258 Kb66. En un periodo de cuatro años, esta plataforma ha evolucionado
desde los microarreglos 10K, pasando por 100K67 (distancia promedio entre SNPs: 26 Kb),
500K (dist. Promedio: 5.8 Kb)68 y a principios del año 2008, se lanzó al mercado el
microarreglo de última generación, SNP 6.0, que contiene mas de 1,800,000 marcadores
genéticos a lo largo de todo el genoma69. Los microarreglos de SNPs han detectado
anormales citogenéticas en cáncer de mama: amplificaciones en los cromosomas 11q13–
14.1, 17q y20q que contienen ciclinas N, D1, los genes BCAS1 y BCAS3; pérdidas de los
cromosomas 6q, 9p y X, las cuales incluyen al receptor de estrógenos y al gen
Alteraciones De Número De Copias En Tumores Positivos para Receptores De Estrógenos
Los tumores positivos a receptor de estrógenos son patológica y biológicamente
muy diferentes a los negativos. La variación que existe el cromosoma 8q región es un sitio
muy conocido de amplificación de DNA asociada con mal pronóstico en el cáncer de
mama. Esta región esta amplificada en los tumores RE positivos, pero no en RE negativos.
Otra diferencia entre los dos tipos de tumores es la alteración en la región 20q13.2-13.3. En
los tumores RE positivos la región se encuentra amplificada, mientras que en los
tumoresER-negativos esta región sufre pérdida de DNA. Se ha identificado diferencias en
Con formato: Fuente: Cursiva
las alteraciones en el número de copias de 81 genes entre tumores RE positivos y negativos,
lo que sugiere que los tumores RE positivos y negativos podrían seguir diferentes vías
biológicas para su desarrollo y progresión71.Alteraciones de número de copias en tumores triple negativos
Los tumores triple negativos se caracterizan por la ausencia de expresión de
receptores hormonales (estrógenos y progesterona), así como de HER2, y constituyen
cerca del 15% del total de los tumores de mama3. Se caracteriza por un curso clínico
agresivo, epitelio maligno de mama mesenquimal, sarcomatoide y metaplasia escamosa.
La ausencia de la expresión de receptores hormonales y de HER2/Neu hace que los tumores
triples negativos no sean susceptibles de tratarse con terapia hormonal o con herceptina.
Estos tumores presentan una mayor sensibilidad a tratamientos neoadjuvantes basados
antraciclinas que los otros tipos tumorales. Su asociación con un mal pronóstico se debe a
la alta tasa de recaídas en pacientes con enfermedad residual que no alcanzan respuesta
patológica completa por lo que representan un dilema terapéutico para los oncólogos72.
Se han identificado alteraciones específicas en el número de copias en los tumores triple
negativos, como amplificaciones en 9p24-p21, 10p15-p13, 12p13, 13q31.q34, 18q12,
18q21-q23 y 21q2273.Farmacogenómica Y Cáncer De Mama
Las terapias farmacológicas adyuvantes en el tratamiento de cáncer de mama varían
de acuerdo al estadio y tipo de enfermedad de las pacientes.
Por ejemplo, las terapias de modulación endócrina son las de elección para pacientes
cursando etapas tempranas de la enfermedad, donde se ha identificado la sobreexpresión de
receptores a estrógenos (ER) y/o progesterona1,2.
Por su parte, para etapas avanzadas la quimioterapia sistémica con fármacos como las
antraciclinas, los agentes alquilantes y los taxanos son la opción para el manejo de recaídas
Con formato: Fuente: Cursiva
Desafortunadamente, la respuesta de las pacientes al tratamiento es muy heterogénea ,
observándose desde pacientes con una excelente respuesta y mejora en la sobrevida, hasta
graves efectos de toxicidad y/o un nulo efecto de la terapia74.
Esta variabilidad en la respuesta y los estrechos índices terapéuticos de los fármacos
anticancerígenos, son un obstáculo para la implementación de terapias efectivas4,5.
Es necesario tener conocimientos más específicos sobre todos aquellos factores que
influencían la respuesta al tratamiento, los parámetros farmacocinéticos y
farmacodinámicos y todas los efectos biológicos entre los que la genetica juega un papel
La farmacogenómica podría convertirse en una herramienta fundamental para establecer
esquemas de dosificado menos rígidos , más individualizados y posiblemente con una
La farmacogenómica se ha convertido en una especialidad científica de gran relevancia
para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama, ya que puede ser un factor a
considerar para la selección de la terapia más efectiva. Tan importante resulta que existe un
Consorcio Internacional de Farmacogenómica de Cáncer de Mama (COBRA Consortium)
cuyo objetivo principal ha sido la identificación de variables genéticas asociadas a la
eficacia y toxicidad de los tratamientos endócrinos para el cáncer de mama3,7-9.
Los tratamientos de modulación para receptor de estrógenos son de los más estudiados, ya
que se ha demostrado su efectividad para disminuir la recurrencia y la muerte en pacientes
en etapas tempranas de la enfermedad. Consecuentemente, la farmacogenómica de
moléculas como el tamoxifen resultan muy relevantes.9,10
Con formato: Fuente: Cursiva Farmacogenómica De Tratamientos Moduladores Del Receptor De Estrógenos Tamoxifen
Uno de los ejemplos más evidentes de la importancia de la farmacogenómica en el
tratamiento de cáncer de mama, es el relacionado al metabolismo del tamoxifen. Esta
molécula es el fármaco más utilizado en los Estados Unidos para el tratamiento de cáncer
de mama desde su aprobación en 1986 por la FDA. Este fármaco se utiliza principalmente
como terapia adyuvante para mujeres posmenopáusicas y receptor de estrógenos positivas
a quienes se les realiza un diagnóstico temprano de la enfermedad. Se ha reportado que la
utilización de tamoxifen como terapia adyuvante por al menos 5 años, reduce el índice de
mortalidad anual debida a cáncer de mama en un 31%
Los metabolitos del tamoxifen tienen una afinidad 100 veces mayor por el receptor de
estrógeno en comparación con la molécula primaria. Por lo tanto, la eficiencia del
tratamiento depende en gran medida, del metabolismo primario del tamoxifen.
Para que estos metabolitos activos se generen, el tamoxifen se metaboliza y sufre 2
Desmetilación. La N-desmetilación del tamoxifen es catalizada principalmente por
el CYP3A4 , CYP3A5, y CYP2D6. Esta reacción es muy importante para que la
molécula demetilada sufra una hidroxilación y se forme el metabolito con mayor
Hidroxilación. La hidroxilación del n-desmetiltamoxifen para generar el endoxifen
es una reacción catalizada por el CYP2D6.
Otro metabolito, el 4-hidroxitamoxifen, también se forma por la reacción de
hidroxilación, pero esta hidroxilación directa están catalizada principalmente por
De acuerdo a lo anterior, podemos observar que el metabolismo del tamoxifen está
controlado principalmente por las enzimas hepáticas de la familia del citocrómo P450
Con formato: Fuente: Cursiva
(CYP). De esta superfamilia de proteínas, de la isoforma CYP2D6 es de quién se cuenta
con una mayor cantidad de información sobre su variabilidad genética a nivel poblacional.
El CYP2D6 tiene su locus en el cromosoma 22 y se han reportado más de 100 alelos
diferentes de los cuales al menos 15 codifican para productos no funcionales
(CYP2D6*3A, CYP2D6*4, CYP2D6*5, CYP2D6*7, CYP2D6*8, CYP2D6*11,
CYP2D6*12, CYP2D6*13, CYP2D6*14, CYP2D6*18, CYP2D6*19, CYP2D6*20,
CYP2D6*21, CYP2D6*33, CYP2D6*35). Todos aquellos individuos que son homozigotos
a estos alelos son generalmente metabolizadores deficientes12-14.
El CYP2D6*1 es la variante silvestre y corresponde a quienes metabolizan de forma
normal. El CYP2D6*10 corresponde a metabolizadores intermedios y el CYP2D6 a
Estas variantes alélicas, además de ser numerosas, tienen diferencias significativas en
relación a la frecuencia de los fenotipos funcionales en individuos con diferencias étnicas.
Por ejemplo, el CYP2D6*10 , es un alelo de alta prevalencia en la población asiática y se
ha demostrado una menor concentración del 4-hidroxitamoxifen en suero y por tanto una
pobre respuesta al tratamiento adyuvante con tamoxifen15,16. Sin embargo, en pacientes
caucásicas este genotipo no parece tener relación alguna con la efectividad de la terapia11.
Así mismo, se ha observado que la presencia de alelos de actividad nula como CYP2D6*4
está asociado a un riesgo hasta 4 veces mayor de recurrencia en comparación que pacientes
homozigotos para el alelo silvestre . Este alelo tiene una frecuencia de hasta un 30% en
caucásicos, 6% en asiáticos, mientras que en africanos y árabes-saudis es sólo del 1-4%7,12.
En población mexicana-americana se ha reportado una frecuencia de aproximadamente el
10% para el alelo *4 (de actividad nula)75.
Para otras isoenzimas de la familia de los citocromos, los polimorfismos en CYP2C19,
CYP2C9 y CYP2B6 también tiene importancia en el metabolismo del tamoxifen. El alelo
CYP2C19*17 se ha asociado a una fenotipo de metabolizador ultra rápido. Se han
observado que las pacientes homozigotas a este alelo presentan una menor recurrencia,
Con formato: Fuente: Cursiva
lapso libre de recaídas más amplio y una mayor índice de sobrevivencia que las pacientes
A pesar de los diversos estudios que evidencian la influencia de las variantes del CYP2D6
en el metabolismo del tamoxifen, la evidencia resulta confusa. Por tanto, se ha establecido
un Consorcio Internacional de Farmacogenómica de Tamoxifen, cuyo objetivo es recolectar
y analizar la mayor cantidad de datos relacionados a la presencia de variantes alélicas en los
genes relacionados al metabolismo de este fármaco tan importante76.
Taxanos
El paclitaxel se utiliza para el tratamiento de carcinoma de mama avanzado,
recurrente o refractarios al tratamiento convencional y su mecanismo de acción está
relacionado al arresto de la división celular e inducción de apoptosis2.
Este fármaco tiene un índice terapéutico muy limitado, por lo que el encontrar la dosis
terapéutica optima para cada individuo, resulta fundamental para evitar efectos tóxicos. El
metabolismo de eliminación de este fármaco está regulado por las isoformas de citocromo
P450 :CYP2C8, CYP3A4, y CYP3A5. Así mismo , la glicoproteína p que es el producto
del gen ABCB1 es importante en el mecanismo de eliminación del fármaco y se ha
observado que la variabilidad interindividual en este gen, podría estar relacionado con las
diferencias en la toxicidad19. Polimorfismos en el gen ABCB1, específicamente la variante
G1199T/A y G2677T/A tienen una mejor respuesta y mayor lapso de supervivencia al ser
En pacientes caucásicas se detectó que la presencia del alelo CYP1B1*3 está asociado a un
incremento en la actividad hidroxilante sobre el estrógeno. Esto podría incrementar el
metabolismo de paclitaxel provocando una menor concentración del fármaco reduciendo su
disponibilidad para ejercer el efecto deseado77.
Con formato: Fuente: Cursiva Ciclofosfamidas
A pesar de que las ciclofosfamidas son de los fármacos más utilizados para la
terapia de cáncer de mama, existen pocos estudios que correlacionen la variabilidad en los
genes del metabolismo con la efectividad clínica de la molécula78.
Un estudio reciente en 85 pacientes con cáncer de mama determinó que aquellos individuos
con los alelos CYP3A4*1B y CYP3A5*1 son metabolizadores pobres para las
ciclofosfamidas, mientras que un estudio en pacientes japoneses demostró que la presencia
del alelo CYP2B6*6 esta relacionado a un incremento en la eliminación y una menor vida
media de la ciclofosfamida, lo que implica un menor efecto terapeutico21.
Es evidente que la variabilidad genética de las pacientes con cáncer de mama definirá la
eficacia y toxicidad de cualquier tratamiento.
El desarrollo de herramientas para el análisis genómico ha hecho que los estudios
farmacogenómicos resulten una realidad inmediata. Hoy, contamos con diversas
plataformas tecnológicas que permiten el análisis de la mayoría de los genes relacionados al
metabolismo de fármacos (Microarreglo DMET de Affymetrix, ADME Veracode de
Illumina) en un solo ensayo. Estas herramientas permitirán conocer el genotipo relacionado
al metabolismo de fármacos de los pacientes de una forma eficaz. Esta información
permitirá diseñar terapias individualizadas que sean más seguras para las pacientes y que
finalmente tengan la mejor efectividad en el tratamiento de la enfermedad.
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Acuerdo marco entre Standard Fruit Company de Costa Rica S.A. y la Coordinadora de Sindicatos Bananeros de Costa Rica (COSIBA-CR)) Entre nosotros STANDARD FRUIT COMPANY DE COSTA RICA S.A. , en adelante y para todos los efectos denominada” LA EMPRESA ”, y la COORDINADORA DE SINDICATOS BANANEROS DE COSTA RICA, en adelante y para todos los efectos denominada de ahora en adelante CO
FAMILY CAREGIVING STATISTICS Published by: More than one quarter (26.6%) of the adult population has provided care for a chronically ill,disabled or aged family member or friend during the past year. Based on current census data,that translates into more than 50 million people. Source: National Family Caregivers Association (NFCA) RandomSample Survey of 1000 Adults, Funded by CareThere.co