Microsoft word - clean v11 smpc 08102009 efracea nl.doc

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Efracea 40 mg, capsules met gereguleerde afgifte, hard
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke capsule bevat 40 mg doxycycline (als monohydraat).
Hulpstoffen: elke harde capsule bevat 102 – 150 mg sucrose en 26.6 - 29.4 µg Allura Red AC
aluminium lak (E129).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE

Capsule met gereguleerde afgifte, hard
Beige capsule, maat nr. 2, met markering ‘GLD 40’.
4. KLINISCHE
GEGEVENS

4.1 Therapeutische
indicaties

Efracea is geïndiceerd voor de vermindering van papulo-pustulaire laesies bij volwassen patiënten met
faciale rosacea.
4.2
Dosering en wijze van toediening

Volwassenen, inclusief ouderen

De dagdosis is 40 mg (1 capsule). De capsule dient ‘s morgens te worden ingenomen met
voldoende water om het risico van oesofageale irritatie en ulceratie te beperken (zie rubriek 4.4).

Patiënten dienen na 6 weken te worden geëvalueerd en indien er geen effect wordt gezien dient staken
van de behandeling te worden overwogen. In klinische onderzoeken werden patiënten 16 weken lang
behandeld. Bij opschorting verschenen er na 4 weken follow-up opnieuw laesies. Daarom wordt
aanbevolen de patiënten 4 weken na staken van de behandeling te controleren.
Nierfalen

Geen doseringsaanpassing is noodzakelijk bij patiënten met nierfalen.
Leverfalen
Voorzichtigheid is geboden bij toediening van Efracea aan patiënten met leverfalen of patiënten die
potentieel hepatotoxische geneesmiddelen krijgen toegediend (zie rubriek 4.4)
Kinderen en jongeren

Doxycycline is gecontra-indiceerd bij kinderen onder de 12 jaar (zie rubriek 4.3).
4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, voor andere tetracyclines of voor een van de
hulpstoffen.
Zuigelingen en kinderen tot 12 jaar.
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.6).
Patiënten bij wie achloorhydrie bekend is of wordt vermoed, of die een chirurgische ingreep hebben
ondergaan voor een bypass of exclusie van het duodenum mogen geen doxycycline voorgeschreven
krijgen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Efracea bevat doxycycline in een formulering bestemd voor plasmawaarden onder de
antimicrobiële drempel. Efracea mag niet worden gebruikt voor de behandeling van infecties
veroorzaakt door organismen die gevoelig zijn (of waarbij de verdenking bestaat dat deze
gevoelig zijn) voor doxycycline.

Vaste doseringsvormen van de tetracyclines kunnen oesofageale irritatie en ulceratie veroorzaken. Om
oesofageale irritatie en ulceratie te voorkomen dient voldoende vloeistof (water) te worden gedronken
met dit geneesmiddel (zie rubriek 4.2). Efracea moet rechtop zittend of staand worden doorgeslikt.
Hoewel geen wildgroei van opportunistische micro-organismen zoals gisten werden gezien gedurende
de klinische onderzoeken met Efracea, kan therapie met tetracyclines bij hogere doses leiden tot
wildgroei van niet-gevoelige micro-organismen met inbegrip van fungi. Hoewel niet geobserveerd in
klinische onderzoeken met Efracea, kan het gebruik van tetracyclines bij hogere doses de incidentie
van vaginale candidiasis doen toenemen. Efracea dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij
patiënten met een voorgeschiedenis van predispositie voor candidiasis wildgroei. Als superinfectie
wordt vermoed, dienen de juiste maatregelen te worden getroffen en tevens moet worden overwogen
om de behandeling met Efracea te staken.
Behandeling met hogere doses tetracyclines wordt geassocieerd met het optreden van resistente
intestinale bacteriën, zoals enterokokken en enterobacteriën. Hoewel niet geobserveerd tijdens klinisch
onderzoek met een lage dosis doxycycline (40 mg/dag), kan het risico van ontwikkeling van resistentie
in de normale microflora niet worden uitgesloten bij patiënten behandeld met Efracea.
Doxycycline bloedwaarden bij patiënten behandeld met Efracea zijn lager dan bij patiënten behandeld
met conventionele antimicrobiële formuleringen van doxycycline. Daar er geen gegevens zijn die de
veiligheid aantonen bij leverfalen bij deze lage dosis, is echter voorzichtigheid geboden bij toediening
van Efracea aan patiënten met leverfalen of patiënten die potentieel hepatotoxische geneesmiddelen
krijgen toegediend. De anti-anabole werking van tetracyclines kan een verhoogde BUN veroorzaken.
Tot op heden tonen onderzoeken aan dat dit niet gebeurt bij gebruik van doxycycline bij patiënten met
nierfunctiestoornissen.
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij de behandeling van patiënten met myasthenia gravis die
kans lopen op verslechtering van de toestand van de aandoening.
Alle patiënten die doxycycline krijgen, inclusief Efracea, moeten worden gewaarschuwd om excessief
zonlicht of kunstmatig ultraviolet licht te vermijden tijdens de doxycycline kuur en om te stoppen met
de kuur als zich fototoxiciteit (bijv. huiduitslag, enz.) voordoet. Gebruik van een zonnefilter of
sunblock moet worden overwogen. De behandeling moet worden gestaakt bij de eerste tekenen van
fotosensitiviteit.
Net als bij het gebruik van antimicrobiële geneesmiddelen in het algemeen, is er een risico van
ontwikkeling van pseudo-membraneuze colitis bij behandeling met doxycycline. In het geval van
ontwikkeling van diarree gedurende de behandeling met Efracea, dient de mogelijkheid van pseudo-
membraneuze colitis te worden overwogen en een geschikte therapie ingesteld. Dit kan staken van de
doxycycline en instellen van specifieke antibioticatherapie inhouden. Middelen die de peristaltiek
remmen mogen in deze situatie niet worden gebruikt.
Efracea mag niet worden gebruikt bij patiënten met oculaire manifestaties van rosacea (zoals oculaire
rosacea en/of blefaritis/meibomianitis) daar er beperkte gegevens over werkzaamheid en veiligheid
voor deze populatie zijn. Als deze manifestaties gedurende de behandeling verschijnen, dient Efracea
te worden stopgezet en de patiënt doorverwezen naar een oogarts.
Het gebruik van tetracyclines bij mensen gedurende de tandontwikkeling kan de oorzaak zijn van
permanente verkleuring van de tanden (geel-grijs-bruin). Deze reactie is frequenter bij langdurig
gebruik van het geneesmiddel maar wordt ook gemeld na herhaalde korte kuren. Glazuurhypoplasie is
ook gemeld. Net als andere tetracyclines vormt doxycycline een stabiel calciumcomplex in
botvormend weefsel. Een afname van de groei van de fibula is geobserveerd bij te vroeg geborenen
die orale tetracycline kregen in doses van 25 mg/kg om de 6 uur. Deze reactie is reversibel gebleken
wanneer het geneesmiddel werd stopgezet.
In het geval van een ernstige acute overgevoeligheidsreactie (bijv. anafylaxie), moet de behandeling
met Efracea onmiddellijk worden gestaakt en moeten de gebruikelijke spoedeisende maatregelen
worden genomen (bijv. toediening van antihistaminica, corticosteroïden, sympathomimetica en,
zonodig, kunstmatige beademing).
Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van fructose-intolerantie, glucosegalactose malabsorptie
of sucrase-isomaltase insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet innemen.
De drukinkt op de capsule bevat Allura Red AC aluminium lak (E129), welke allergische reacties kan
veroorzaken.
4.5
Interactie(s) met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De onderstaande aanbevelingen over de potentiële interacties tussen doxycycline en andere medicinale producten zijn meer gebaseerd op ervaring met de grotere doses meestal gebruikt in antimicrobiële formuleringen van doxycycline dan met Efracea. Momenteel zijn er echter te weinig gegevens beschikbaar om met zekerheid te stellen dat de beschreven interacties met grotere doses doxycycline niet met Efracea voorkomen. Interacties met doxycycline De resorptie van doxycycline uit het maagdarmkanaal kan worden geremd door bi- of tri-valente ionen zoals aluminium, zink, calcium (zoals in melk, zuivel en calciumhoudende vruchtensappen), door magnesium (bijvoorbeeld in antacida) of door ijzerpreparaten, geactiveerde kool, colestyramine, bismutchelaten en sucralfaat. Daarom dienen dergelijke geneesmiddelen of voedingsmiddelen na een periode van 2 tot 3 uur na ingestie van doxycycline te worden ingenomen. Geneesmiddelen die de gastrische pH verhogen kunnen de resorptie van doxycycline verminderen en moeten ten minste 2 uur na doxycycline worden ingenomen. Quinapril kan de resorptie van doxycycline verminderen door het hoge gehalte aan magnesium in quinapriltabletten. Rifampicine, barbituraten, carbamazepine, difenylhydantoïne, primidon, fenytoïne en chronisch alcoholmisbruik kunnen de afbraak van doxycycline versnellen vanwege enzyminductie in de lever en zo de halfwaardetijd verkorten. Subtherapeutische doxycyclineconcentraties kunnen het gevolg zijn. Gemeld wordt dat gelijktijdig gebruik met cyclosporine de halfwaardetijd van doxycycline verkort.
Interacties met andere geneesmiddelen

Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen

Wanneer doxycycline wordt toegediend kort vóór, tijdens of na een kuur isotretinoïne, bestaat de
mogelijkheid dat potentiëring tussen de geneesmiddelen reversibele verhoging van de intercraniële
druk (pseudo-tumor cerebri) veroorzaakt. Gelijktijdige toediening dient daarom te worden voorkomen.
Bacteriostatische geneesmiddelen met inbegrip van doxycycline kunnen interfereren met de
bactericide werking van penicilline en beta-lactam-antibiotica. Aanbevolen wordt doxycycline en
beta-lactam-antibiotica daarom niet gecombineerd te gebruiken.
Andere interacties

Van de combinatie van tetracyclines en methoxyfluraan wordt gemeld dat ze leiden tot fatale
niertoxiciteit.
Aangetoond is dat doxycycline het hypoglykemische effect van sulfonylureum orale antidiabetica
potentieert. Indien toegediend in combinatie met deze geneesmiddelen moet de bloedglucosespiegel
worden gecontroleerd en, indien nodig, de doses sulfonylureum verminderd.
Gebleken is dat doxycycline de plasma-protrombine activiteit vertraagt en zo het effect van
anticoagulantia van het type dicoumarol potentiëren. Indien toegediend in combinatie met deze
middelen, moeten coagulatieparameters waaronder INR worden gecontroleerd en, zo nodig, de doses
anticoagulantia verminderd. De mogelijkheid van een verhoogd risico op bloedingen dient in gedachte
te worden gehouden.
Tetracyclines gelijktijdig gebruikt met orale contraceptiva hebben in enkele gevallen geresulteerd in
doorbraakbloeding of zwangerschap.
4.6
Zwangerschap en borstvoeding

Dieronderzoek heeft geen teratogeen effect aangetoond. Bij mensen heeft het gebruik van tetracyclines
tijdens een beperkt aantal zwangerschappen tot op heden geen specifieke malformatie aan het licht
gebracht.
De toediening van tetracyclines tijdens het tweede en laatste trimester resulteert in blijvende
verkleuring van de melktanden van de nakomelingen. Dientengevolge is doxycycline gecontra-
indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Lage gehaltes van tetracyclines worden uitgescheiden in de melk van vrouwen die borstvoeding
geven. Doxycycline kan slechts gedurende korte tijd door borstvoeding gevende moeders worden
gebruikt. Langdurig gebruik van doxycycline kan leiden tot significante absorptie door de zuigeling en
is daarom niet aanbevolen vanwege een theoretisch risico van tandverkleuring en verminderde
botgroei bij de zuigeling.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Doxycycline heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen

In de pivotal placebogecontroleerde onderzoeken met Efracea bij rosacea, zijn 269 patiënten behandeld met Efracea 40 mg eenmaal daags en 268 patiënten met placebo gedurende 16 weken. Maagdarmbijwerkingen kwamen over het geheel voor bij hogere percentages patiënten op Efracea (13,4%) dan op placebo (8,6%). De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen bij patiënten behandeld met Efracea, dat wil zeggen de bijwerkingen die met ≥ 3% frequentie voorkwamen bij patiënten op Efracea en met een frequentie van ten minste 1% hoger dan op placebo, waren nasofaryngitis, diarree en hypertensie. De onderstaande tabel geeft een lijst met bijwerkingen op Efracea in de pivotal klinische onderzoeken, dat wil zeggen bijwerkingen waarvoor de frequentie op Efracea groter was dan de frequentie op placebo (met  1%). Bijwerkingen gemeld voor tetracycline antibiotica als klasse zijn vermeld volgens de tabel. De gebruikte frequentiegroepen zijn: Vaak: Zeer zelden: < 1/10.000 Bijwerkingen op Efracea in pivotal placebogecontroleerde onderzoeken bij rosacea: Nasofaryngitis Sinusitis Fungale infectie Zenuwstelselaandoeningen Sinushoofdpijn Bloedvataandoeningen Hypertensie Maagdarmstelselaandoeningen Diarree Pijn in de onderbuik, bovenste deel Droge mond botaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Onderzoeken Verhoogde ASAT Verhoogde bloeddruk Verhoogde LDH in het bloed Verhoogde bloedglucose a Gedefinieerd als ongewenste voorvallen waarvoor de frequentie op Efracea hoger was dan op De volgende bijwerkingen zijn geobserveerd bij patiënten die tetracyclines kregen: Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer zelden: Anogenitale candidiasis Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zelden: Trombocytopenie, neutropenie, eosinofilie Zeer zelden: Hemolytische anemie Immuunsysteemaandoeningen Zelden: Overgevoeligheidsreacties inclusief anafylaxie Er zijn ook meldingen gemaakt van: Anafylactoïde purpura Endocriene aandoeningen Zeer zelden: Bruin-zwarte microscopische verkleuring van schildklierweefsel is gemeld bij langdurig gebruik van tetracyclines. Schildklierfunctie is normaal. Zenuwstelselaandoeningen Zelden: Zeer zelden: Uitpuilende fontanel bij zuigelingen Behandeling dient te worden gestaakt bij aanwijzingen van verhoogde intracraniële druk. Deze aandoeningen verdwenen snel toen het geneesmiddel werd gestaakt. Hartaandoeningen Zelden: Pericarditis Maagdarmstelselaandoeningen Zelden: Misselijkheid, braken, diarree, anorexie Zeer zelden: Glossitis, dysfagie, enterocolitis. Oesofagitis en oesofageale ulceratie zijn het meest frequent gemeld bij patiënten die het hyclaat zout in capsulevorm kregen toegediend. De meeste van deze patiënten namen geneesmiddelen vlak voor het naar bed gaan. Lever- en galaandoeningen Zelden: Hepatotoxiciteit Huid- en onderhuidaandoeningen Zelden: Maculopapulaire en erythemateuze uitslag, fotosensitiviteit van de huid, urticaria Zeer zelden: Exfoliatieve dermatitis, angioneurotisch oedeem Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen Zeer zelden: Exacerbatie van systemische lupus erythematosus Nier- en urinewegaandoeningen Zelden:
Bijwerkingen die typerend zijn de tetracycline klasse geneesmiddelen zijn minder waarschijnlijk
tijdens medicatie met Efracea, vanwege de lagere dosering en de relatief lage plasmaspiegels ervan.
De arts dient zich echter altijd bewust te zijn van de mogelijkheid van ongewenste voorvallen en dient
de patiënten dienovereenkomstig te controleren.
4.9 Overdosering

Symptomen

Tot op heden is er geen significante acute toxiciteit gerapporteerd in het geval van een enkele orale
inname van een groot aantal therapeutische doses doxycycline. In geval van overdosering is er echter
een risico van parenchymateuze hepatische of renale schade en pancreatitis.
Behandeling

De gebruikelijk dosis Efracea is minder dan de helft van de gebruikelijk doses doxycycline gebruikt
voor antimicrobiële therapie. Daarom dient de arts te bedenken dat in veel gevallen overdosering
waarschijnlijk bloedconcentraties doxycycline produceert binnen het therapeutisch bereik voor
antimicrobiële behandeling, waarvoor een grote hoeveelheid gegevens over de veiligheid van het
geneesmiddel bestaat. In deze gevallen wordt observatie aanbevolen. In gevallen van significante
overdosering, dient doxycycline onmiddellijk te worden gestaakt en de gewenste symptomatische
maatregelen te worden genomen.

Intestinale resorptie van niet-geresorbeerde doxycycline moet worden geminimaliseerd door
toediening van magnesium of calciumzouthoudende antacida om niet-resorbeerbare chelaatcomplexen
met doxycycline te produceren. Maagdarmspoeling moet worden overwogen.
Dialyse verandert de serum doxycycline halfwaardetijd niet en zou dus niet nuttig zijn voor de
behandeling van gevallen van overdosering.
5. FARMACOLOGISCHE
EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacologische
eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antibacteriële middelen voor systemisch gebruik, tetracyclines. ATC-code: J01AA02. Werkingsmechanisme: de pathofysiologie van de inflammatoire laesies van rosacea is deels een manifestatie van een neutrofiel-gemedieerd proces. Aangetoond is dat doxycycline de neutrofiele werking en een aantal pro-inflammatoire reacties remt waaronder reacties geassocieerd met fosfolipase A2, endogene stikstofmonoxide en interleukine-6. De klinische significantie van deze bevindingen is niet bekend. De plasmaconcentratie van doxycycline na toediening van Efracea ligt flink onder het niveau vereist voor inhibitie van micro-organismen die gewoonlijk in verband worden gebracht met bacteriële aandoeningen. In in vivo microbiologisch onderzoek met vergelijkbare blootstelling aan het werkzame bestanddeel gedurende 6 tot 18 maanden kon geen enkel effect worden aangetoond op de dominerende bacteriële flora verzameld van de mondholte, huid, darmstelsel en vagina. Het kan echter niet worden uitgesloten dat langdurig gebruik van Efracea kan leiden tot de opkomst van resistente darmbacteriën zoals Enterobacteriaceae en enterokokken, evenals tot toename van resistentiegenen. Efracea is geëvalueerd in twee pivotal gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken van 16 weken bij 537 patiënten met rosacea (10 tot 40 papulen en pustulen, en twee of minder nodulen). In beide onderzoeken was de gemiddelde afname van de totale inflammatoire laesie telling significant groter in de Efracea groep dan in de placebo groep: Gemiddelde verandering van baseline tot Week 16 in totale inflammatoire laesie telling: t.o.v. uitgangswaarde Gemiddeld verschil tussen a p-waarde voor behandelingverschil in verandering ten opzichte van baseline (ANOVA)
5.2 Farmacokinetische

eigenschappen

Resorptie

Doxycycline wordt vrijwel volledig geresorbeerd na orale toediening. Na orale toediening van Efracea
waren de gemiddelde piekplasmaconcentraties 510 ng/ml na een enkele dosis en 600 ng/ml bij steady
state (Dag 7). Piekplasmaspiegels werden over het algemeen bereikt 2 tot 3 uur na toediening.
Gelijktijdige toediening met een vetrijke, eitwitrijke maaltijd met zuivelproducten verminderde de
biologische beschikbaarheid (AUC-waarde) van doxycycline van Efracea met circa 20% en verlaagde
de piekplasmaspiegel met 43%.

Distributie, metabolisme en eliminatie

Doxycycline is voor meer dan 90% gebonden aan plasma-eiwitten en heeft een schijnbaar
distributievolume van 50
liter. Belangrijke metabolische routes van doxycycline zijn niet geïdentificeerd maar enzyminducers verkorten de halfwaardetijd van doxycycline.
Doxycycline wordt in de urine en feces uitgescheiden als onveranderd werkzaam bestanddeel. Tussen
40% en 60% van een toegediende dosis kan na 92 uur in de urine worden teruggevonden en circa 30%
in de feces. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van doxycycline na toediening van Efracea was
circa 21 uur na een enkele dosis en circa 23 uur bij steady state.
Farmacokinetiek bij speciale populaties

De halfwaardetijd van doxycycline is niet significant veranderd bij patiënten met ernstige
nierfunctiestoornissen. Doxycycline wordt niet in grote mate geëlimineerd tijdens hemodialyse.
Er is geen informatie over de farmacokinetiek van doxycycline bij patiënten met leverstoornissen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bijwerkingen gezien bij onderzoek met meervoudige dosering bij dieren omvatten hyperpigmentatie van de schildklier en tubulaire degeneratie in de nier. Deze effecten werden gezien bij blootstellingswaarden van 1,5 tot 2 maal hoger dan bij mensen met Efracea in de voorgestelde dosis. De klinisch relevantie van deze bevindingen is nog onbekend. Doxycycline vertoont geen mutagene werking en geen overtuigende aanwijzigen van clastogene activiteit. In een onderzoek naar carcinogeniciteit bij ratten werden in goedaardige tumoren van de borstklier (fibroadenoom), uterus (poliep) en schildklier (C-cel adenoom) gezien bij vrouwtjes. Bij ratten veroorzaakten doses van 50 mg/kg/dag doxycycline een afname in de kracht van de beweging in rechte lijn van het sperma maar had geen invloed op de vruchtbaarheid bij mannetjes en vrouwtjes, of op de morfologie van het sperma. Bij deze dosis was de systemische blootstelling gezien bij ratten waarschijnlijk circa 4 maal groter dan bij mensen die de aanbevolen dosis Efracea innamen. Bij doses groter dan 50 mg/kg/dag werden bij ratten vruchtbaarheid en reproductieprestaties negatief beïnvloed. Een onderzoek naar peri-/postnatale toxiciteit bij ratten toonde geen significante effecten bij therapeutisch relevante doses. Bekend is dat doxycycline door de placenta gaat en uitgegevens uit de literatuur blijkt dat tetracyclines toxische effecten kunnen hebben op de zich ontwikkelende foetus. 6. FARMACEUTISCHE
GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen

Omhulling capsules
Gelatine
Zwart ijzeroxide
Rood ijzeroxide
Geel ijzeroxide
Titaniumdioxide
Drukinkten
Schellak
Propyleenglycol
Zwart ijzeroxide
Indigokarmijn aluminium lak
Allura Red AC aluminium lak (E129)
Brilliant Blue FCF aluminium lak
D & C Yellow No. 10 aluminium lak
Capsule-inhoud
Hypromellose
Methacrylzuur-ethylacrylaatcopolymeer (1:1)
Triethylcitraat
Talk
Hypromellose 3cP/6cP, Titaniumdioxide, Macrogol 400, Geel ijzeroxide, Rood ijzeroxide,
Polysorbaat 80
Suikersferen (maïszetmeel, sucrose)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid

2 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium /PVC/Aclar blister Verpakkingseenheden: 56 capsules in 4 strips van 14 elk Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

N.V. Galderma Belgilux
Rijksweg 14
B-2870 Puurs
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 33759
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING


16 februari 2009
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
9 oktober 2009, dit betreft rubrieken 2, 3, 4.4, 6.1 en 6.5.

Source: http://galderma.ewise.nl/uploads/f2/v1/f2v107Hh9CxDQoedhbD8CQ/SPC-Efracea.pdf

docteur-galiano-andrologue-paris.fr

Pour schématiser, il faut du désir et de la testos-térone en quantité, des artères, des nerfs et un tissu érectile de qualité. Une altération plus ou moins importante d’un ou plusieurs de ces élé-ments conduit inévitablement à une dysfonc-tion érectile (DE). Les dysfonctions érectiles peuvent être d’origine psy-chogène et/ou organique. Nous nous intéresserons la d

Final programme_esld annual scientific meeting_ eadv gothenburg_6th oct 2010

ESLD Annual Scientific Meeting 2010 – PROGRAMME – 19th EADV CONGRESS GOTHENBURG 2010 SS06 / Room H2 European Society for Laser Dermatology (ESLD) Wednesday, 6th Oct 2010, 09:00 - 13:00 Theme of Course: How to improve Laser and Light Source Treatments in Dermatology – Theoretical and Practical Progress Learning Objectives Following this meeting the attendee will be able to: 1. Understand

Copyright © 2010-2014 Internet pdf articles