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IL GIORNALE ITALIANO DI CARDIOLOGIA INVASIVA COME PREVENIRE LA NEFROPATIA
DA MEZZO DI CONTRASTO.
INTERVENTI FARMACOLOGICI E MECCANICI
Francesco Di Pede, Edlira Zakja, Leonardo Di Ascenzo, Filippo Falco
Dipartimento Cardiologico, ULSS n. 10 “Veneto Orientale” Introduzione
li), è stato proposto perché in grado di rilevare precoce- In ambito cardiovascolare le procedure che impiegano mente, già entro 2 ore dalla somministrazione del mezzo di contrasto iodato (MdC) hanno una valenza MdC, una lesione strutturale delle cellule tubulari rena- non solo diagnostica ma anche terapeutica. Le strate- li, differenziandola da un’insufficienza renale prerenale.
gie di prevenzione della nefropatia da mezzo di con- Altri biomarcatori di danno dosabili sia a livello pla- trasto (CIN - Contrast medium-Induced Nephropathy) smatico (cistatina C) sia a livello urinario sono in fase di devono essere così correlate non solo alla funzione renale basale del paziente, ma anche alla tempistica La prevenzione farmacologica e meccanica della CIN è raccomandata nel trattamento dei diversi quadri clini-co-patologici soprattutto nel contesto delle sindromi TABELLA I
Fattori di rischio di CIN con relativo punteggio.
Quando il punteggio risulta >16 vi è un alto
Il rischio di CIN può essere stratificato sulla base di rischio di CIN, mentre quando risulta <5
alcuni fattori predisponenti quali: ipotensione, scom- il rischio è basso
penso cardiaco, contropulsazione aortica, età, anemia, Fattori di rischio
Punteggio
diabete mellito, volume del contrasto infuso, valore basale di creatininemia e valore basale di GFR (Glomeru- lar Filtration Rate) (Tab. I)(3).
Sul piano clinico la diagnosi di CIN è possibile quando si verifica un incremento della creatininemia rispetto al basale di un valore assoluto ≥0,5 mg/dl o di un valore relativo ≥25% entro 3 giorni dalla somministrazione Il dosaggio della creatininemia è tuttavia un indice esclusivamente della velocità di filtrazione glomerulare e il suo incremento è tardivo a 24-48 ore dalla sommini- Più recentemente, il semplice dosaggio urinario del- l’NGAL (lipocalina associata alla gelatinasi dei neutrofi- Indirizzo per la corrispondenza:Dott. Leonardo Di AscenzoDipartimento Cardiologico ULSS n. 10 Veneto Orientale - Ospedale di San Donà di Piave - Via Nazario Sauro, 23 - San Donà di Piave Venezia - Tel. +39.0421.227540 - Email: leonardo.diascenzo@ulss10.veneto.it IL GIORNALE ITALIANO DI CARDIOLOGIA INVASIVA guidata dai meccanismi fisiopatologici che la sottendono dell’arteria renale); comunque non c’è evidenza che la e che possono essere essenzialmente riconosciuti: sospensione di tali farmaci sia vantaggiosa in termini • nell’induzione finale di una potente vasocostrizione di prevenzione della CIN, pertanto al momento non renale, determinata da più meccanismi, causa di una ne è raccomandata la sospensione routinaria(9); riduzione immediata e prolungata della perfusione 3. la metformina, che di per sé non aumenta il rischio di renale con conseguente ipossia midollare; CIN, ma in caso di peggioramento della funzione rena- • nell’induzione di un danno cellulare diretto da parte le può generare acidosi lattica, causa di danno cellulare acuto, per cui ne è consigliata la sospensione 48 ore pri- Il concorrere di questi e altri meccanismi genera necrosi ma della procedura angiografica in caso di insufficienza renale preesistente (GFR <60 ml/min/1,73 m2) poten- In questa sede saranno discusse le strategie di prevenzione do essere ripresa 48 ore dopo, previa valutazione della della CIN dalla sospensione di farmaci potenzialmente nefrotossici quando associati a MdC, alla somministrazionedi idratazione con l’eventuale aggiunta di farmaci che, in Idratazione
alcuni contesti, si sono dimostrati nefroprotettivi, per arri- L’idratazione è la sola strategia profilattica della CIN (sia vare a provvedimenti meccanici quali l’uso del RenalGuard in termini di incidenza sia di severità) che ha dato risul- System® o dell’emofiltrazione veno-venosa (CVVH).
tati sempre positivi tanto da essere fortemente racco-mandata dalle Linee Guida(3,4). Farmaci potenzialmente nefrotossici
I meccanismi con cui l’idratazione, espandendo la vole- quando associati al MdC
mia, è in grado di prevenire la CIN sono da attribuire: I farmaci che possono aggravare una CIN, riepilogati nella • ad effetti neuro-umorali (riduzione della vasopressina Tabella II, possono essere suddivisi in tre raggruppamenti: e incremento delle prostaglandine), i quali riducono 1. FANS, aminoglicosidi, ciclosporina, tacrolimus e amfotericina, che agiscono con meccanismo nefrotos- • alla diluizione del MdC nei tubuli renali (mediante un sico diretto e vanno sospesi almeno 24 ore prima del- aumento del volume urinario) che ne riduce l’effetto 2. alcuni antipertensivi, tra cui ACE-inibitori, sartani, I protocolli di idratazione più utilizzati prevedono la aliskiren, che agiscono riducendo la perfusione renale somministrazione di 1-1,5 ml/kg/h di soluzione salina nelle situazioni in cui la perfusione glomerulare dipen- isotonica endovenosa da iniziare 6-12 ore prima della de dal sistema renina-angiotensina (in casi di ipovole- somministrazione di MdC e da continuare per le succes- mia, disidratazione, insufficienza cardiaca o stenosi TABELLA II
Farmaci a potenziale azione nefrotossica quando cosomministrati con MdC
Categoria terapeutica
Principi attivi
Aminoglicosidi, sulfamidici, amfotericina B, polimixina, bacitracina, rifampicina, cefaloridina, meticillina, acido aminosalicilico, foscarnet, pentamidina Salicilati, paracetamolo, fenacetina, FANS, fenilbutazone, inibitori della Ciclosporina, tacrolimus, cisplatino, ciclofosfamide, ifosfamide streptozocina, metotrexate, nitrosourea (lomustina, carmustina, metil-lomustina), doxorubicina, daunorubicina, asparaginasi, bevacizumab, bortezomib, gemcitabina, imatinib, COME PREVENIRE LA NEFROPATIA DA MEZZO DI CONTRASTO. INTERVENTI FARMACOLOGICI E MECCANICI In alcuni studi è stata impiegata una soluzione ipotonica Bicarbonato
con lo scopo di ridurre il carico di sodio, particolarmen- Il bicarbonato può avere un ruolo nella prevenzione del- te dannoso in pazienti scompensati, ma i risultati sono la CIN grazie alla sua capacità di ottenere un aumento del pH urinario in grado di ridurre il danno ossidativo È stata considerata anche la somministrazione orale di indotto dall’ipossia midollare. Gli studi eseguiti e le fluidi con risultati positivi ma non vi sono ancora forti metanalisi hanno dato risultati complessivamente positi- evidenze tali da renderla un’alternativa all’infusione e.v.
vi, ma con una notevole eterogeneità di protocolli e caratteristiche cliniche dei pazienti studiati.
I risultati migliori sono stati ottenuti nei pazienti che Furosemide
richiedono un intervento in urgenza/emergenza come La semplice somministrazione di furosemide, indipen- nell’infarto miocardio acuto con ST sopraslivellato (STE- dentemente dalla valutazione dello stato di idratazione MI) in cui non vi è il tempo per un’adeguata idratazione del paziente, ha dato risultati contrastanti ma prevalen- prima della somministrazione di MdC (Tab. III)(16-25).
temente negativi nella prevenzione della CIN(11,14).
L’infusione rapida di bicarbonato risulterebbe pertanto Le ipotesi fisiopatologiche su cui si fonda la sua sommi- da preferire quando non è possibile un’adeguata idrata- zione preprocedurale (p.es. STEMI o altre sindromi • l’aumento del flusso urinario tale da indurre una più Nelle Linee Guida KDIGO(3) viene suggerito un proto- • un effetto diretto di vasodilatazione renale; collo che prevede l’infusione di bicarbonato di sodio alla • l’induzione di un’alcalosi relativa (vedi anche paragra- concentrazione di 154 mmol/l a 3 ml/kg per 1 ora segui- to da 1 ml/kg/h per altre 6-12 ore. La concentrazione di Se somministrata di routine l’aumento della diuresi può 154 mmol/l si ottiene aggiungendo 154 cc di bicarbona- tuttavia portare a ipovolemia con un effetto secondario to di sodio 8,4% a 846 cc di glucosata al 5%.
opposto a quello auspicato, ovvero di riduzione del flus-so renale con conseguente aumento della concentrazione N-acetilcisteina
intratubulare di MdC e incremento della sua nefrotossi- L’ipotesi fisiopatologica alla base dell’uso di N-acetilci- steina (NAC) per la prevenzione della CIN è un duplice D’altro canto, in altre condizioni cliniche, quali lo effetto di vasodilatazione renale e antiossidante. I dati scompenso cardiaco cronico, un eccessivo carico di sulla sua utilità sono contrastanti per cui in alcuni studi liquidi prodotto dalla somministrazione di MdC o da ha dato risultati positivi(26), mentre in altri l’effetto è sta- una preidratazione eccessiva può peggiorare lo stato stes- to quantomeno neutro e mai sono stati riportati studi so di compenso emodinamico riducendo, anziché con effetti dannosi sulla funzione renale.
aumentando, la perfusione renale. Nei pazienti scom- I risultati positivi si sono avuti con dosaggi elevati per via pensati è pertanto necessario mantenere una volemia endovenosa nel contesto dello STEMI con un protocollo ottimale con un’attenta gestione del carico di liquidi e di che prevedeva 1200 mg e.v. di NAC immediatamente controllo della diuresi con la furosemide. Per facilitare prima della procedura di PCI (Percutaneous Coronary tale gestione sono stati sviluppati approcci strumentali Intervention), seguiti da 2400 mg die per os per altre 48 quali la bioimpedenziometria (CardioEFG®), che con- ore. Con tale protocollo, che tuttavia comprendeva sente di oggettivare rispetto al solo esame clinico lo stato anche idratazione e bicarbonato, l’incidenza di CIN è stata dell’8% vs 15% del gruppo di controllo (p=0,02)(27). Di per sé la furosemide non può essere raccomandata Da ciò si deduce che il NAC può avere una certa effica- nella prevenzione della CIN se non con un’attenta valu- cia se utilizzato di routine ad alte dosi in pazienti che tazione dello stato oggettivo di idratazione al fine di necessitano di una procedura urgente/emergente come mantenere il bilancio in/out in pareggio.
nello STEMI o nei pazienti a elevato rischio di CIN.
IL GIORNALE ITALIANO DI CARDIOLOGIA INVASIVA TABELLA III
Studi che hanno preso in considerazione l’uso del bicarbonato
in pazienti sottoposti a procedure urgenti ed elettive
Popolazione
Protocollo
(N. pazienti)
procedura
CIN=Contrast medium-Induced Nephropathy; 0,9% NaCl=soluzione fisiologica isotonica; NaHCO3=bicarbonato; NAC=N-acetilcisteina; vs=versus; p=significatività statistica Va comunque tenuto presente che in caso di sommini- rischio per la somministrazione intraarteriosa del MdC strazioni e.v. ad alte dosi possono verificarsi reazioni ana- filattoidi come crisi di broncospasmo e/o ipotensione(3). • dose cut off di MdC (ml) non superiore al risultato della formula peso corporeo (kg) x 5/creatinina pla- Sostanze potenzialmente nefroprotettive
Nel corso degli anni sono state testate diverse sostanze • volume massimo di MdC non superiore a 3,7 volte il con l’obiettivo di ridurre l’incidenza di CIN basandosi filtrato glomerulare misurato con la formula MDRD su ipotesi che contemplavano un’azione antiossidante o (Modification of Diet in Renal Disease); di miglioramento della perfusione renale. Quelle testate • per GFR <60 ml/min il cut off di MdC è stato indivi- quali vasodilatatori, dopamina, fenoldopam, L-arginina, teofillina, acido ascorbico e altre ancora, hanno dato La via di somministrazione non è irrilevante nel determi- risultati sostanzialmente deludenti, per cui allo stato nare il rischio di CIN. Alcuni studi osservazionali hanno attuale nessuno di tali farmaci viene consigliato nelle evidenziato, infatti, che i pazienti sottoposti a indagine strategie di prevenzione della CIN(28-30). radiologica con MdC somministrato per via venosa hannoun’incidenza di CIN inferiore rispetto alla somministrazio- Volume del MdC
ne per via intraarteriosa(35). Non è chiaro se tale vantaggio Il principale fattore di rischio per lo sviluppo di CIN è il dipenda realmente dalla via di somministrazione o piutto- volume di MdC somministrato, che deve tener conto sto dalla quantità di MdC, che in genere è inferiore nei del profilo di rischio del singolo paziente (Tab. I). pazienti sottoposti a indagini ra diologiche solo diagnosti- Vari studi hanno cercato di individuare dei cut off di che con iniezione del MdC per via venosa (p.es. TAC).
COME PREVENIRE LA NEFROPATIA DA MEZZO DI CONTRASTO. INTERVENTI FARMACOLOGICI E MECCANICI La scelta del tipo di MdC, anch’essa non irrilevante, tro- la funzione renale e/o clinici. Pertanto, al momento, va una specifica trattazione in altra parte della presente l’emodialisi non è raccomandata routinariamente nei pazienti ad alto rischio di CIN(3,39,40).
La riduzione del MdC usato nel CathLab è, dunque, un La CVVH, che si pone gli stessi obbiettivi tecnici del- fattore profilattico fondamentale nella prevenzione della l’emodialisi, ha presentato risultati clinici più favorevoli, CIN ma per ottenere un tale obiettivo è necessario che in verosimilmente legati a una migliore tollerabilità emodi- tutto il team vi sia la piena consapevolezza della stretta namica (minor riduzione della volemia e della gittata relazione esistente tra quantità di MdC e sviluppo di dan- cardiaca e maggiore stabilità emodinamica durante il no renale, che tale danno non sempre è reversibile e che può peggiorare a ogni nuova somministrazione di MdC.
Uno studio condotto su 114 pazienti sottoposti a PCI La monitorizzazione real-time della quantità di MdC som- affetti da IRC (Insufficienza Renale Cronica) grave ministrata è un’abitudine, quindi, da sviluppare e che (creatininemia >2 mg/dl) e nel 25% dei casi con una fra- costituisce una buona pratica clinica per la prevenzione zione di eiezione ventricolare sinistra <40% una CVVH della CIN soprattutto in pazienti a elevato rischio (Tab. I).
alla velocità di 1000 ml/h senza riduzione del peso cor- L’adozione di accorgimenti metodologici e strumentali poreo si è dimostrata più efficace rispetto alla sola idrata- può oggi consentire una riduzione significativa del MdC zione nel prevenire un aumento ulteriore della creatini- nemia (5 vs 50%; p<0,001). L’emofiltrazione veniva qui • evitare i test finalizzati alla ricerca della proiezione dia- avviata 4-8 ore prima della procedura angiografica e continuata 18-24 ore dopo, ottenendo anche una ridu- • impiegare tecniche complementari alla sola angiogra- zione della mortalità intraospedaliera e a 1 anno(41). fia tradizionale (IVUS - Intravascular Ultrasound e In uno studio successivo lo stesso gruppo ha dimostrato, in FFR - Fractional Flow Reserve) per meglio definire pazienti con IRC avanzata (GFR medio 19±4 ml/h), che anatomia, grado di severità funzionale di una stenosi o un protocollo di idratazione periprocedurale (1 ml/kg/h), anche per guidare procedure interventistiche(36,37); con CVVH iniziata 6 ore prima e continuata per 18-24 • aggiustare quantità e velocità di somministrazione del ore dopo la procedura, ha ridotto in modo significativo MdC in ogni singolo paziente per ottenere la quantità l’incidenza di CIN (3%) rispetto ad altri protocolli di trat- minima necessaria a un’adeguata visualizzazione del- tamento in cui l’incidenza è risultata del 26-40%(42). Tali dati sono stati confermati anche in altri studi, seb- Nel prossimo futuro non saranno da sottovalutare i con- bene con minor numerosità di pazienti e con l’aggiunta tinui progressi tecnologici che permetteranno di integra- re diverse metodiche di imaging come, a titolo esemplifi- Sebbene i risultati di vari studi siano convergenti nel cativo, il descritto uso dell’angioTAC coronarica (con dimostrare un’efficacia della CVVH in pazienti ad alto MdC somministrato per via venosa e non intraarteriosa) rischio nella prevenzione della CIN, ovvero nel peggiora- con successiva angioplastica coronarica guidata dal mento dell’IRC, gli alti costi della procedura e la necessi- magnetic navigation system senza uso del MdC(38). tà di una terapia intensiva rendono la procedura ancoranon consigliabile routinariamente ma da considerare in Emodialisi e emofiltrazione veno-venosa
pazienti con insufficienza renale avanzata ancora non Il razionale per l’uso dell’emodialisi nei pazienti ad alto rischio di CIN è la rimozione precoce dal circolo delMdC. I dati disponibili dimostrano che effettivamente RenalGuard System®
la metodica, se effettuata entro poche ore dalla procedu- Come già descritto, la sola infusione di furosemide, con ra angiografica, ottiene una rimozione consistente di lo scopo di aumentare il flusso/volume urinario, non si è MdC (60-90%). Tuttavia, tale efficacia tecnica non ha dimostrata efficace nella prevenzione della CIN quando dato univoche evidenze in termini di conservazione del- non associata a un’attenta valutazione dello stato di idra- IL GIORNALE ITALIANO DI CARDIOLOGIA INVASIVA tazione. Il RenalGuard System®(44) è una metodica inno-vativa, concettualmente semplice da utilizzare in sogget-ti a rischio di CIN e finalizzata a generare e mantenereun alto flusso urinario prima, durante e dopo la proce-dura angiografica a bilancio idrico in pareggio per otte-nere una veloce escrezione del MdC e ridurne conse-guentemente gli effetti tossici diretti (Fig. 1)(45).
Il protocollo attualmente suggerito (testato nel trial ran-domizzato sponsorizzato MYTHOS) prevede l’infusioneendovenosa di un bolo iniziale di 250 ml di soluzionesalina isotonica in 30 minuti seguita da boli di furosemi-de alla dose di 0,25 mg/kg per ottenere un flusso urinariocostantemente elevato (≥300 ml/h) compensato da unasomministrazione endovenosa di soluzione salina isotoni-ca pari al volume urinario escreto. Per ottenere un’ef - Figura 1. RenalGuard System® è costituito da una conso-
ficace prevenzione della CIN è necessario iniziare il pro- le di comando, da un sacco di raccolta dell’urina che si tocollo almeno 60 minuti prima della somministrazione connette a un catetere vescicale e da un set per infusionee.v. Nel funzionamento automatico la console misura il del MdC e proseguirlo nelle 4 ore successive(46).
volume di urina nel sacco di raccolta e infonde un uguale L’efficacia del sistema è stata dimostrata anche nel trial volume di liquido di idratazione. Il flusso urinario andràmantenuto sopra i 300 ml/h eventualmente mediante randomizzato REMEDIAL II, nel quale pazienti con IRC (GFR <30 ml/min/1,73 m2) e punteggio di rischioper CIN ≥11, sottoposti a cateterismo programmato, ca controllata al fine di mantenere in pareggio o positivo sono stati randomizzati al trattamento con bicarbonato il bilancio idrico nel periodo a cavallo di una procedura di sodio e NAC nel gruppo di controllo o con soluzione con MdC, si è dimostrata efficace nella prevenzione della salina isotonica/NAC/furosemide mediante RenalGuard CIN anche con un beneficio clinico globale.
System®. Anche in questo studio, usando la definizionedata nell’introduzione (incremento assoluto della creati- Strategie di prevenzione della CIN in
ninemia ≥0,5 mg/dl rispetto al basale), la riduzione della differenti contesti clinici
CIN nel gruppo trattato con RenalGuard System®, Da quanto descritto fin qui si deduce che le strategie di rispetto al gruppo di controllo, è risultata particolar- prevenzione della CIN includono provvedimenti diversi mente significativa pari al 60% con una riduzione anche della necessità di dialisi (4 vs 0,7%)(47). Nei pazienti sottoposti a studi angiografici elettivi è pos- Va altresì rilevato come nel MYTHOS, ove si confronta- sibile eseguire un’attenta stratificazione del rischio di va una semplice idratazione standard (metodica attual- CIN e identificare il trattamento più appropriato per mente più diffusa nei CathLab nella preparazione agli prevenirla. In pazienti, invece, colpiti da sindromi coro- esami angiografici) con l’idratazione forzata mediante nariche acute quali STEMI o UA/NSTEMI instabili sistema RenalGuard System®, non solo l’incidenza di quando non è sempre possibile raccogliere veloci e com- CIN tra i due gruppi è stata significativamente diversa e plete informazioni clinico/anamnestiche e dove il tempo rispettivamente 18 vs 4,6% (p=0,005), ma si è ottenuta di intervento deve essere ridotto al minimo per preserva- anche una riduzione delle complicanze intraospedaliere re il miocardio vitale, non è sempre possibile attuare una globali (8 vs 18%, p=0,052)(46).
completa stratificazione del rischio di CIN né è possibile Allo stato attuale, dunque, in pazienti con funzione rena- adottare protocolli di preparazione che richiedano ore le già compromessa, una diuresi forzata con furosemide per essere efficaci. In alcuni contesti clinici è pertanto contestuale a un’idratazione con soluzione salina isotoni- necessario elaborare protocolli di struttura di prevenzio- COME PREVENIRE LA NEFROPATIA DA MEZZO DI CONTRASTO. INTERVENTI FARMACOLOGICI E MECCANICI ne della CIN, rapidi e facilmente attuabili.
Nello STEMI, come descritto, il protocollo che ha • l’incidenza di CIN è strettamente correlata a vari fat- dimostrato maggior efficacia prevede idratazione con tori di rischio, tra i quali i principali sono la funzione renale preesistente, il diabete mellito e la quantità di Nello scompenso cardiaco è opportuno, quando possibi- le, rinviare la procedura angiografica all’ottenimento del • la scelta della strategia di prevenzione deve tener conto miglior stato di compenso, bilanciando idratazione e del rischio di CIN e del tempo disponibile per porre terapia diuretica. Va sottolineato che lo scompenso car- diaco e la funzione ventricolare ridotta sono potenti fat- • la sospensione dei farmaci potenzialmente nefrotossici tori di rischio di CIN (Tab. I) per cui in questi pazienti va considerata precocemente per consentirne l’even - possono avere un ruolo importante i sistemi di valuta- tuale sospensione almeno 24 ore prima della procedu- zione dello stato di idratazione come la bioimpedenzio- metria o l’uso di sistemi semiautomatici di diuresi forza- • il contenimento della quantità di MdC somministrato ta come il descritto RenalGuard System®.
e l’idratazione sono i soli provvedimenti risultati sem- Un quesito frequente nel laboratorio di emodinamica in caso di procedura staged riguarda il tempo che deve • la somministrazione di sodio bicarbonato può essere intercorrere tra una procedura e l’altra per ridurre al consigliabile in quelle situazioni cliniche in cui non è minimo il rischio di CIN. Le Linee Guida KDIGO(3), possibile procedere con un’idratazione prolungata pre- basate su un consenso di esperti, suggeriscono di riman- dare la procedura di 48 ore nei pazienti senza fattori di • la somministrazione di NAC sembra essere di utilità rischio per CIN o di 72 ore in caso di presenza di questi limitata e comunque necessita di dosaggi elevati inizian- fattori. Nel caso si verifichi una CIN la procedura staged do prima e proseguendo dopo l’indagine angiografica; andrà invece rinviata fino a quando la funzione renale • strategie che hanno favorito il volume di diuresi nel pe - non sarà ritornata ai livelli pre-CIN. Di norma il danno riodo pre-, intra- e postprocedurale anche con l’ag - renale recupera dopo 2 settimane(6).
giunta di furosemide all’idratazione si sono dimostrate Nei pazienti con grave insufficienza renale con GFR <30 efficaci in pazienti con scompenso cardiaco e/o con ml/min, vanno considerate anche tecniche meccaniche IRC preesistente, purché venga mantenuto invariato o quali il RenalGuard System®, in prima istanza, o la CVVH.
• nei pazienti con IRC grave (GFR <30 ml/h) l’uso del Conclusioni
sistema RenalGuard System® o della CVVH hanno Dai dati disponibili in Letteratura e da quanto presenta- prodotto risultati positivi; i dati disponibili sono anco- to sinteticamente nel presente articolo, è possibile trarre IL GIORNALE ITALIANO DI CARDIOLOGIA INVASIVA Bibliografia
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Source: http://www.ilgiornale.gise.it/pdf/1_2013_29.pdf