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Informe de posicionamiento terapÉutico de bromuro de aclidinio (eklira genuair®/bretaris genuair®)

INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAPÉUTICO
PT/V1/15102012

INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAPÉUTICO DE BROMURO
DE ACLIDINIO (EKLIRA GENUAIR®/BRETARIS GENUAIR®)
Fecha de publicación: 18 de diciembre de 2012

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es un Eklira Genuair®/Bretaris Genuair® es un inhalador de polvo trastorno pulmonar progresivo que se asocia a una morbilidad y seco, con un dispositivo de plástico con indicador de dosis y mortalidad importante. Se estima que en España la padece el 10,2% pulsador verde dosificador, una unidad de almacenamiento del de la población de 40 a 80 años (1) y causa 18.000 muertes anuales. polvo para inhalación, y una boquilla con tapa protectora. Existen El hábito tabáquico es la causa principal de la EPOC. Los síntomas presentaciones de 30 y 60 dosis (15 días o 1 mes de tratamiento, incluyen dificultad para respirar, tos crónica con expectoración e respectivamente). infecciones frecuentes. Datos clínicos
El manejo de la EPOC se basa en un abordaje gradual de forma que los tratamientos tanto farmacológicos como no farmacológicos El programa de ensayos clínicos de fase III (confirmatorios) con se añaden de forma progresiva en función de la gravedad de la Eklira Genuair®/Bretaris Genuair® incluyó un estudio aleatorizado enfermedad y el estado clínico del paciente. El paso sin duda más de 6 meses de duración con 819 pacientes, de los cuales 269 fueron importante es el abandono del hábito tabáquico. La base del tratados con bromuro de aclidinio 400 mcg dos veces al día, 277 tratamiento farmacológico sintomático en la EPOC estable son los pacientes recibieron la dosis de bromuro de aclidinio 200 mcg y 273 medicamentos broncodilatadores (principalmente agonistas β2 o recibieron placebo, y un estudio aleatorizado de 3 meses de duración anticolinérgicos y menos frecuentemente teofilina) y mucolíticos. con 559 pacientes tratados. Previamente se habían realizado dos En casos más graves se utilizan los agonistas β2 de larga duración estudios de búsqueda de dosis controlados con placebo y con 2 (LABA) con o sin corticoides inhalados (CSI), de forma broncodilatadores autorizados para el tratamiento sintomático del concomitante o bien en combinación (2). Los inhibidores de la EPOC (tiotropio y formoterol, respectivamente) (4,5). fosfodiesterasa 4 también han mostrado tener un papel en la EPOC grave. La triple terapia con LABA, CSI y un anticolinérgico puede Eficacia
ser considerada también una opción de tratamiento en algunos pacientes. Con la excepción de las metilxantinas y el roflumilast, Estudios principales. La eficacia se evaluó mediante pruebas
todos los medicamentos se administran por vía inhalatoria. de función pulmonar y variables sintomáticas, tales como la disnea, cuestionarios de salud específicos para EPOC, uso de medicación de Los anticolinérgicos inhalados se utilizan ampliamente desde rescate y ocurrencia de exacerbaciones. Asimismo, se evaluó la hace años. El bromuro de ipratropio (Atrovent®; Boehringer- eficacia broncodilatadora en los estudios de extensión a largo plazo Ingelheim) se autorizó en España en 1979, mientras que la primera autorización de la combinación de ipratropio con salbutamol en España (Combivent®; Boehringer-Ingelheim) data de 1997 Broncodilatación. En el estudio a 6 meses (M/34273/34), los
(revocado en 2007). Posteriormente, en 2002, se autorizó el bromuro pacientes tratados con bromuro de aclidinio dos veces al día de tiotropio (Spiriva; Boehringer-Ingelheim), indicado como experimentaron una mejoría clínica y estadísticamente significativa tratamiento broncodilatador de mantenimiento para aliviar los en su función pulmonar [medida con el volumen de espiración síntomas en pacientes con EPOC. forzada en el primer segundo (VEF1) en el valor valle, como variable principal de eficacia, y en el pico de efecto como variable BROMURO DE ACLIDINIO (EKLIRA
secundaria]. Se demostraron efectos máximos broncodilatadores desde el primer día de tratamiento y se mantuvieron durante los 6 GENUAIR /BRETARIS GENUAIR )
meses de tratamiento. A los 6 meses, la mejoría media en el valor de Eklira Genuair®/Bretaris Genuair® 322 microgramos polvo VEF1 pre-dosis (valor valle) comparada con placebo fue de 128 ml para inhalación contiene como principio activo el bromuro de (IC95% = 85-170; p<0.0001) y de 209 ml (IC95% = 163-256) en el aclidinio (código ATC R03BB05), un medicamento anticolinérgico valor de VEF1 en el valor pico obtenido durante las 3 primeras horas de acción prolongada que, administrado por vía inhalatoria, inhibe la tras la administración. Se obtuvieron resultados similares en el broncoconstricción inducida por la acetilcolina. Eklira estudio de 3 meses. Genuair®/Bretaris Genuair® ha sido autorizado como tratamiento Estado de salud específico para la enfermedad y beneficios
broncodilatador de mantenimiento para el alivio sintomático en sintomáticos. Bromuro de aclidinio produjo mejoría clínica
pacientes adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (3). significativa en la disnea [evaluada mediante el “Transition La posología recomendada (dosis liberada) es una inhalación de Dyspnoea Index” (TDI)] y en el estado de salud específico para la 322 mcg de aclidinio (equivalentes a 375 mcg de bromuro de enfermedad (evaluado utilizando el “St. George’s Respiratory aclidinio) dos veces al día. Esta dosis liberada se corresponde con Questionnaire” (SGRQ)]. La tabla 1 muestra los resultados en el una dosis medida de 343 mcg de aclidinio (equivalentes a 400 mcg alivio sintomático obtenido a los 6 meses de tratamiento. de bromuro de aclidinio). No se requiere ajuste de dosis en ancianos, insuficiencia renal o hepática. Tratamiento
Mejoría sobre
Aclidinio
Transition Dyspnoea Index
Porcentaje de pacientes que alcanzaron la DMCIa Cambio medio absoluto con respecto al valor basal St. George’s Respiratory Questionnaire
Porcentaje de pacientes que alcanzaron la DMCIb Cambio medio absoluto con respecto al valor basal Tabla  1.  Comparación  entre  bromuro  de  aclidinio  y  placebo  en  el  estado  de  salud  específico  para  la  enfermedad  y  otros  síntomas.  (a).  Diferencia  mínima  considerada 
clínicamente importante (DMCI) de al menos una unidad de cambio (+1) en el TDI. (b). DMCI de al menos 4 unidades de cambio (‐4) en el SGRQ. (c) Odds ratio, aumento en la 
probabilidad relativa de alcanzar la DMCI en comparación con placebo. 

Los pacientes tratados con bromuro de aclidinio necesitaron Seguridad
menos medicación de rescate que los pacientes tratados con placebo (una reducción de 0,95 puffs por día a los 6 meses, Los efectos adversos más frecuentemente notificados con p=0.005). Aclidinio también mejoró los síntomas diarios de bromuro de aclidinio han sido cefalea (6,6%) y nasofaringitis EPOC (disnea, tos y producción de esputo), así como los (5,5%). Otros efectos adversos frecuentes fueron sinusitis, tos y síntomas nocturnos y diurnos al despertar. diarrea, mientras que fueron infrecuentes visión borrosa, El análisis global de los datos de eficacia de los dos estudios taquicardia, disfonía y sequedad bucal. principales a 6 y 3 meses mostró una reducción significativa en la tasa de exacerbaciones moderadas a graves (que necesitan Se notificaron 14 muertes en los estudios con aclidinio (fecha tratamiento con antibióticos o esteroides, o que requieren de cierre de datos: 1 Nov 2010), cuatro de las cuales fueron hospitalización) del aclidinio en comparación con placebo (tasa muertes de origen cardiovascular (4). Otras causas de muerte por paciente por año: 0,31 versus 0,44, respectivamente; p = incluyeron cáncer y sepsis. Ninguna de las muertes se relacionó con la medicación. Con una fecha de datos posterior el número de muertes totales es algo superior, de 17, debido a eventos Estudios de soporte. Se comparó el bromuro de aclidinio
ocurridos durante estudios de seguridad a largo plazo en curso (5) 400 mcg dos veces al día con 18 mcg de tiotropio administrado una vez al día en dos estudios de búsqueda de dosis en 30 sujetos Eklira Genuair®/Bretaris Genuair® está contraindicado en (estudio M/34273/23) y el bromuro de aclidinio 100 mcg, 200 pacientes con hipersensibilidad al bromuro de aclidinio, atropina mcg y 400 mcg dos veces al día con formoterol 12 mcg dos veces y derivados, incluyendo el ipratropio, oxitropio, o tiotropio, o a al día en 79 sujetos (estudio M/34273/29). Ambos estudios cualquiera de los excipientes del medicamento (ej. lactosa incluyeron también una comparación con placebo. La variable principal de eficacia en ambos estudios fue el cambio con Eklira Genuair®/Bretaris Genuair® no debe utilizarse en respecto al valor basal en el VEF1 AUC0-12 normalizado al día 15. asma, ya que no hay datos clínicos en dicha indicación. En el estudio comparativo con tiotropio, los resultados de la variable principal, medida como función pulmonar, indican que Al igual que con otros inhaladores, el medicamento puede el bromuro de aclidinio 400 mcg administrado dos veces al día causar broncoespasmo paradójico, en cuyo caso el tratamiento fue superior a placebo en el análisis por intención de tratar (ITT, debe suspenderse y considerarse otras opciones terapéuticas. El diferencia media: 221 ml; IC95%: 136 a 306 ml; p < 0,001) y por bromuro de aclidinio es un tratamiento broncodilatador de protocolo (PP, 271 ml; IC95%: 207 a 336 ml; p < 0,0001). No mantenimiento y no debe utilizarse como medicación de rescate hubo diferencias significativas entre aclidinio y tiotropio ni en el en los episodios agudos de broncoespasmo. En el caso de análisis ITT (-23 ml; IC95%: -108 a 51 ml; p = 0,5723) ni en el producirse un cambio en la intensidad de los síntomas de EPOC análisis PP (+16 ml; IC95%: -0,047 a 0,079; p = 0,6074). durante el tratamiento con aclidinio, se debe reevaluar al paciente y considerar un cambio de tratamiento. En el estudio comparativo con formoterol, los resultados de la variable principal en el análisis por ITT medida como función El perfil de seguridad cardiovascular de bromuro de aclidinio se caracteriza por los efectos anticolinérgicos. Debe utilizarse con bromuro de aclidinio, 400 mcg, administrado dos veces al día fue precaución en pacientes con historia de infarto de miocardio superior a placebo (diferencia media: 208 ml; IC95%: 170 a 247 reciente (en los últimos 6 meses), angina inestable, arritmia de ml; p < 0,001), mientras que no hubo diferencias significativas nueva aparición diagnosticada en los últimos 3 meses, u entre aclidinio 400 mcg y formoterol 12 mcg dos veces al día (-2 hospitalización por insuficiencia cardiaca en los últimos 12 meses (clase funcional III y IV de la NYHA). Estos pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos y estos procesos pueden verse agravados por el efecto anticolinérgico. Se ha observado sequedad de boca con el tratamiento anticolinérgico, lo cual puede asociarse a largo plazo a la aparición de caries dental. Debido a su actividad anticolinérgica, el bromuro de aclidinio debe utilizarse con precaución en dispositivos (8), lo cual podría asociarse hipotéticamente a un pacientes con hiperplasia prostática sintomática, obstrucción del mejor cumplimiento terapéutico. Dado que no existen estudios cuello vesical o glaucoma de ángulo estrecho (incluso a pesar de directos comparativos que evalúen el cumplimiento terapéutico que el contacto directo del medicamento con los ojos es muy con Eklira Genuair®/Bretaris Genuair® dos veces al día en comparación con Spiriva®, una vez al día, no se pueden emitir conclusiones definitivas a este respecto. DISCUSIÓN Y COMPARACIÓN CON OTROS
Los efectos anticolinérgicos más característicos de este tipo BRONCODILATADORES
de medicamentos incluyen sequedad de boca, estreñimiento y Los estudios fase III compararon el bromuro de aclidinio con retención urinaria. Se ha descrito un incremento potencial en el placebo, lo cual es aceptable de acuerdo a la guía de riesgo cardiovascular (ictus, muerte cardiovascular e infarto de miocardio) con tiotropio (9) que no se han visto confirmados en el más reciente estudio UPLIFT (10). Se ha implementado un La comparación directa disponible de bromuro de aclidinio plan de farmacovigilancia para el medicamento como parte de la con otros anticolinérgicos proviene de dos estudios de fase II autorización de comercialización (ver anexo II de la ficha controlados con placebo y con 2 broncodilatadores autorizados para el tratamiento sintomático del EPOC (tiotropio y formoterol, respectivamente). Dichos estudios no tuvieron suficiente poder estadístico para mostrar diferencias significativas en parámetros ONCLUSIÓN
de función pulmonar (VEF1) entre aclidinio y tiotropio o formoterol, aunque la diferencia de 23 ml entre aclidinio y Eklira Genuair®/Bretaris Genuair® (bromuro de aclidinio) es un tiotropio en el análisis ITT sugieren que los efectos en esta medicamento anticolinérgico de acción prolongada para el tratamiento sintomático en pacientes con EPOC que se administra dos veces al día. Al igual que otros anticolinérgicos Existen actualmente en el mercado diversos anticolinérgicos inhalados, Eklira Genuair®/Bretaris Genuair® ha mostrado inhalados autorizados para el tratamiento de la EPOC (tabla 2), superioridad frente a placebo en el alivio de los síntomas en incluyendo el broncodilatador de acción corta bromuro de pacientes con EPOC moderado/grave medido como función ipratropio, disponible en monoterapia (Atrovent; Boehringer- pulmonar y calidad de vida. Los datos disponibles no permiten Ingelheim) que se administra cuatro veces al día, o en concluir que existan diferencias clínicas relevantes en eficacia, combinación con salbutamol (Combiprasal; Aldo Unión). seguridad o cumplimiento terapéutico con otros anticolinérgicos inhalados autorizados como el Spiriva® (bromuro de tiotropio), mientras que no hay datos comparativos con Atrovent® (bromuro Medicamento Principio
Posología
Acción prolongada:
IMPACTO EN EL SISTEMA
Durante el año 2011 se consumieron en España 3.902.073 envases de Spiriva® (bromuro de tiotropio) 18 microgramos, polvo para inhalación, por lo que se estima que habría en nuestro país 320.720 pacientes tratados con dicho medicamento. Con los datos actualmente disponibles, no es esperable que la introducción de Eklira Genuair®/Bretaris Genuair® en el mercado suponga un aumento en el consumo global de anticolinérgicos de acción prolongada, ya que ambos Acción corta:
medicamentos están indicados para el mismo segmento de población sin que hasta el momento sea posible establecer diferencias significativas entre ambos. Por lo tanto, un buen indicador de seguimiento ante la hipotética introducción de Eklira Genuair®/Bretaris Genuair® en el mercado sería que la suma de DDD de Eklira Genuair®/Bretaris Genuair® mas Spiriva® no superaran de manera significativa las actuales de Tabla 2. Anticolinérgicos inhalados en monoterapia para el
tratamiento de la EPOC
NOTIFICACIÓN DE REACCIONES ADVERSAS
Los anticolinérgicos de acción prolongada son más efectivos Se recuerda a los profesionales sanitarios la necesidad de en el mantenimiento del alivio de los síntomas (2). El bromuro de notificar las sospechas de reacciones adversas, en particular por tiotropio (Spiriva; Boehringer Ingelheim) es un anticolinérgico tratarse de fármacos de reciente comercialización. Todas las broncodilatador de acción prolongada que se administra una vez sospechas de reacciones adversas atribuidas al medicamento al día y está autorizado para el tratamiento de mantenimiento de serán notificadas a través de la tarjeta amarilla a los Centros de la EPOC. El bromuro de aclidinio también es un anticolinérgico Farmacovigilancia de cada Comunidad Autónoma. broncodilatador de acción prolongada. Sin embargo, necesita una administración 2 veces al día, lo cual, por datos bibliográficos, Para mayor información sobre notificación de reacciones podría asociarse a un menor cumplimiento terapéutico que la adversas, se puede consultar la web de la AEMPS: administración una vez al día (7). Por otra parte, el inhalador Genuair parece presentar mayor facilidad de uso que otros REFERENCIAS
GRUPO DE EXPERTOS
(por orden alfabético)
1. Miravitlles M, Soriano JB, García-Río F, Muñoz L, Duran- Tauleria E, Sanchez G, et al. Prevalence of COPD in Spain: impact of undiagnosed COPD on quality of life and daily life Antonio Blázquez Pérez.
Departamento de Medicamento de Uso Humano. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Madrid 2. GOLD (Global Initiative for Obstructive Lung Diseases). Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention Antonio Gómez Outes.
División de Farmacología y Evaluación Clínica. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Madrid 3. Bretaris/Eklira. Ficha Técnica Autorizada. Disponible en: Concepción Prieto Yerro.
Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA. Unidad CHMP de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Arancha Sancho López.
Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA. Servicio
5. FDA Briefing document. Pulmonary allergy drugs de Farmacología Clínica. Hospital Universitario Puerta de Hierro. advisory committee meeting. February 23, 2012. NDA 202-450: aclidinium bromide for the long-term, maintenance treatment of bronchospasm associated with chronic obstructive pulmonary María Luisa Suárez Gea.
disease (COPD), including chronic bronchitis and emphysema. Jefe de División de Farmacología y Evaluación Clínica. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Madrid Elisa Sulleiro Avendaño.
Unidad CHMP de la Agencia Española de Medicamentos y Productos 6. Guideline on clinical investigation of medicinal products in Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). EMA/CHMP/483572/2012. 1st September, 2012. Disponible en: 7. Toy EL, Beaulieu NU, McHale JM, Welland TR, Plauschinat CA, Swensen A, et al. Treatment of COPD: relationships between daily dosing frequency, adherence, resource use, and costs. Respir Med. 2011; 105: 435-41 8. Van der Palen J, Ginko T, Kroker A, van der Valk P, Goosens M, Padulles L, et al. ERS Congress 2012. Póster: P2177. Disponible en: 9. Singh S, Loke YK, Furberg CD. Inhaled anticholinergics and risk of major adverse cardiovascular events in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2008; 300: 1439-50. 10. Tashkin DP, Celli B, Senn S, Burkhart D, Kesten S, Menjoge S, Decramer M; UPLIFT Study Investigators. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2008; 359: 1543-54.

Source: http://www.sociedadgrap.com/docs/Informe%20de%20Posicionamiento%20Terap%C3%A9utico%20de%20Bromuro%20de%20Aclidinio.pdf

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UNITED STATES NUCLEAR REGULATORY COMMISSION REGION I 2100 RENAISSANCE BOULEVARD, SUITE 100 KING OF PRUSSIA, PENNSYLVANIA 19406-2713 EA-13-061 Mr. Michael J. Pacilio Senior Vice President, Exelon Generation Company, LLC President and Chief Nuclear Officer, Exelon Nuclear 4300 Winfield Rd. Warrenville, IL 60555 SUBJECT: NRC INVESTIGATION REPORT NO. 1-2012-056 AND

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