Ufrspci.org

J. sci. pharm. biol., Vol.10, n°1 - 2009, pp.50-57 EFFICACITÉ ET TOLÉRANCE DE L’ASSOCIATION
ARTÉSUNATE-MÉFLOQUINE DANS LE TRAITEMENT
DU PALUDISME SIMPLE À ABIDJAN.
KIKI-BARRO P.C.1VANGAH-BOSSON H.1DJOHAN V.1TRAORÉ F.1KONÉ M.1,2 Une étude de l’effi cacité et de la tolérance et J28 étaient de 100 %. Les temps moyens de l’association artésunate-méfloquine de clairance thermique et parasitaire étaient respectivement de 34,2 et 34,5 heures. La souffrant d’accès palustre non compliqué tolérance globale a été estimée très bonne, à Plasmodium falciparum à Abidjan (Côte d’Ivoire). Les malades sélectionnés ont respectives de 44 %, 46 % et 10 %. Au total, reçu 200 mg d’artésunate et 250 mg de la co-administration artésunate-méfl oquine méfl oquine co-administrés en une prise constitue un régime thérapeutique simple, par jour pendant 3 jours. Ils ont été suivis pendant 28 jours ; des contrôles cliniques, Mots-clés : paludisme, artésunate,
biochimiques ont été réalisés. Au plan méfl oquine, Plasmodium falciparum, Côte thérapeutique, les taux de guérison à J14 SUMMARY
Effi cacy and safety of a combination of haematological and biochemistry outcomes artesunate and mefl oquine for the treatment were assessed. The 14-d and 28-d cure of uncomplicated Plasmodium falciparum rates were 100%. Mean times to fever and malaria in Abidjan (Côte d’Ivoire). parasite clearance were 34.2 and 34.5 hours Efficacy and safety assessment of respectively. Tolerability was qualifi ed very artesunate and mefl oquine was performed good (44 %), good (46 %) and moderate among adults patients with uncomplicated (10 %). The once daily co-administration falciparum malaria in Abidjan (Côte of artesunate and mefl oquine over 3 days d’Ivoire). Enrolled patients have received offers a practical dosing regimen which is simultaneously 1 tablet of 200 mg artesunate highly effective and well tolerated in patient and 1 lactab mefl oquine 250 mg once daily with uncomplicated falciparum malaria. for 3 consecutive days. They were followed- Key words : malaria, artesunate,
up for 28 days. Clinical, parasitological, mefl oquine, Plasmodium falciparum, Côte d’Ivoire.
1- Laboratoire de parasitologie – mycologie, UFR des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques, Abidjan (Côte 2- Laboratoire de parasitologie – mycologie, Institut Pasteur de Côte d’Ivoire.
*Correspondances : Yavo William, 01 BPV 34 UFR Pharmacie Abidjan. - Courriel: yavowilliam@yahoo.fr J. sci. pharm. biol., Vol.10, n°1 - 2009 YAVO W. & al. : Effi cacité et tolérance de l’association artésunate.
INTRODUCTION
dérivés de l’artémisinine et leur grande activité schizonticide voire gamétocytocide milliards de personnes à risque en 2006, on estimait à 247 millions le nombre de C e p e n d a n t , l ’ e f f i c a c i t é d e c e s cas de paludisme, dont près d’un million de cas mortels, pour la plupart chez les courte durée d’action d’où le risque de réinfestations en zone d’endémie palustre. pays, dont 45 sont situés dans la Région l’effi cacité et la tolérance des associations africaine de l’Organisation Mondiale de la antipaludiques effi caces et de longue durée partie due à l’extension de la résistance de Plasmodium falciparum aux antipaludiques et à l’absence d’une stratégie effi cace pour artésunate 600 mg - méfl oquine 750 mg combattre ce phénomène [Bunnag 1991].
a déjà été réalisée chez des sujets de 30 à 55 kg. Elle a permis de conclure que la En Afrique, la résistance à la chloroquine co-adminstration de 200 mg d’artésunate a atteint des niveaux élevés, ce qui a amené et de 250 mg de méfl oquine administrée plusieurs pays à la retirer comme traitement consécutifs est hautement effi cace, bien tolérée chez les patients compris dans cet Aujourd’hui, cette résistance du parasite intervalle de poids [Massougbodji 2002]. est également rapportée avec l’amodiaquine, Il importe donc de vérifi er ces conclusions chez les adultes pesant plus de 55 kg et intention en Côte d’Ivoire [Checchi 2005, PATIENTS ET METHODES
N o t r e é t u d e e s t u n e e n q u ê t e expérimentale réalisée chez des patients direction de la formation et de la recherche reçus en consultation de mai à août 2003 à l’hôpital général et au centre de santé Côte d’Ivoire. Les dispositions éthiques communautaire d’Anonkoua-Kouté situés conformément à la convention d’Helsinki dans la commune d’Abobo (Abidjan, Côte d’âge supérieur ou égal à 15 ans, pesant peuplées de la ville d’Abidjan. La précarité plus de 55 kg et souffrant d’un accès du niveau d’assainissement de cette localité palustre non compliqué à P. falciparum. se caractérise par la présence de nombreux La parasitémie devait être comprise entre points d’eaux stagnantes favorables au 2000 et 400000 trophozoïtes/µl de sang. développement des anophèles d’où une transmission permanente du paludisme.
capables de prendre des médicaments par J. sci. pharm. biol., Vol.10, n°1 - 2009 YAVO W. & al. : Effi cacité et tolérance de l’association artésunate.
voie orale et avoir donné leur consentement et d’un électrocardiogramme. Un test de éclairé. Ce consentement pouvait être retiré grossesse a été réalisé chez toutes les à tout moment de l’étude sans que cela n’entraîne un préjudice dans la prise en charge du patient. Par ailleurs, un contrat sujet a été traité avec l’association d’assurance a été également pris en vue de la prise en charge des éventuels effets indésirables graves (letaux, susceptibles administrés en une prise par jour pendant 3 une invalidité ou incapacité importantes jours. Les médicaments ont été administrés par l’équipe de l’étude et les patients ont été une anomalie ou une malformation congénitale. Source : article R. 5121-153 du code de santé publique française).
été administrée de nouveau. Lorsque le Nous n’avons pas inclus dans l’étude, les vomissement avait lieu entre 30 à 60 mn sujets présentant : (i) une hypersensibilité après la prise, la moitié de la dose a été connue aux dérivés de l’artémisinine ou à la méfl oquine ou encore à des composés chimiques apparentés (exemple : quinine), Le suivi des patients a été réalisé sur 28 jours. Ainsi, des contrôles cliniques supérieure à trois fois la limite supérieure et parasitologiques ont été effectués les jours 2 à 7 puis 14, 21 et 28. La prise de la température et la détermination de la parasitémie étaient faites deux fois par jour jusqu’à normalisation de ces antipaludique (y compris tout antibiotique paramètres (température inférieure à 37°5 susceptible d’être actif contre le Plasmodium) dans les deux semaines précédant le jour de la consultation ainsi que les femmes A J4, il a été également effectué un bilan enceintes (test de grossesse positif) et les femmes allaitantes n’ont pas été également bilirubine totale, phosphatases alcalines, créatinine) et un électrocardiogramme de contrôle. Pour toutes les patientes en âge La violation du protocole (prise d’un autre de procréer, nous avons réalisé un test de médicament à activité antiplasmodiale) et grossesse de contrôle à J28. En cas d’échec l’apparition d’effets indésirables graves (y au traitement de l’étude, l’administration compris le constat de données biologiques de sels de quinine au malade devait être inférieures ou supérieures à trois fois la normale) constituaient des critères de retrait de l’essai.
La saisie et l’analyse des données ont été réalisées grâce au logiciel Epi Info 6.04 sélectionné a fait l’objet d’un examen clinique Les critères de jugement de l’effi cacité complet, d’un examen parasitologique du sang (goutte épaisse / frottis sanguin), d’un - le taux de guérison à J28 : proportion bilan biologique (biochimie et hématologie) de patients pour lesquels une élimination J. sci. pharm. biol., Vol.10, n°1 - 2009 YAVO W. & al. : Effi cacité et tolérance de l’association artésunate.
de la parasitémie est obtenue dans les 7 jours de l’étude sans recrudescence dans défi nie comme une nouvelle manifestation les 28 jours suivant le début du traitement clinique de l’infection après élimination - le taux de guérison à J14 : proportion des patients pour lesquels une élimination réinfestation (prouvée par un test PCR), la recrudescence parasitologique n’est pas considérée comme un échec au traitement jours suivant le début du traitement de La tolérance globale du traitement a été déterminée par l’analyse des modifi cations temps, en heures, écoulé entre la première administration et la première disparition cliniques et biologiques (hématologiques totale et continue des formes asexuées du statistiques a été fi xé à 0,05.
temps, en heures, écoulé entre la première dose et le premier abaissement de la température en dessous de 37,5° C pendant au moins 24 heures supplémentaires.
RESULTATS
guérison à J14 et J28 étaient de 100%. Il n’y a eu aucun cas de recrudescence étaient porteurs de formes asexuées de Plasmodium soit un indice plasmodique de Nous n’avons pas observé la présence de gamétocytes chez les patients durant 43,6%. P. falciparum a été la seule espèce l’étude. Les temps moyens de clairance retrouvée (indice spécifi que égal à 100%).
thermique et parasitaire étaient de 34,2 répondant aux critères d’inclusion ont été suivis. Il n’y a eu aucun cas de perdu de vue. Parmi ces malades, l’on notait une Aucun effet indésirable grave n’a été prédominance des sujets de sexe féminin observé durant cette étude. La fi gure 1 (sex-ratio égal à 0,8). L’âge moyen des rapporte les effets les plus fréquents. La rémission des vertiges et insomnies a été 26) avec, à l’inclusion, une parasitémie et obtenue sans traitement spécifi que. Il n’y avait aucune perturbation signifi cative de de 48526 trophozoïtes de P. falciparum / l’électrocardiogramme et des signes vitaux (pouls, tension artérielle) au cours du suivi. L’évolution des paramètres biologiques est résumée dans le tableau I.
J. sci. pharm. biol., Vol.10, n°1 - 2009 YAVO W. & al. : Effi cacité et tolérance de l’association artésunate.
En ce qui concerne l’électrocardiogramme de contrôle, nous n’avons noté aucune des autres paramètres ne variaient pas de façon signifi cative de J1 à J4. D’ailleurs, deux paramètres vers les valeurs normales médicament a été jugée très bonne, bonne (valeurs normales : plaquettes = 150000 à et modérée respectivement dans 44 %, 46 400000 / mm3 ; bilirubine totale = 5,1 à VertigesInsomnieAsthénieNauséesVomissements Figure 1 : Effets indésirables les plus fréquemment rencontrés
Tableau I : Evaluation de la tolérance biologique
J. sci. pharm. biol., Vol.10, n°1 - 2009 YAVO W. & al. : Effi cacité et tolérance de l’association artésunate.
DISCUSSION
D a n s u n m ê m e p a y s , l ’ i n d i c e significative l’émergence et l’extension plasmodique reste un paramètre variable en fonction de l’espace et du temps. Ainsi, molécules [International Artemisinin Study en 2001 à Abobo, il avait été rapporté un indice relativement proche du nôtre et qui était de 41,8% [Touré 2001]. Cependant, ailleurs en Côte d’Ivoire, en zone forestière thérapeutique (1 prise par jour pendant dense, les indices variaient de 66,2 % à 3 jours) pourrait favoriser une meilleure observance, gage d’une lutte antipaludique En ce qui concerne l’indice spécifi que, Il faut cependant noter qu’un suivi sur notre résultat confi rme la responsabilité de P. falciparum dans la survenue de la quasi-totalité des accès palustres en Côte permis de mieux évaluer l’effi cacité de cette d’Ivoire [Adjetey, 1997, Nzeyimana 2002, à demi-vie relativement longue notamment Au plan thérapeutique, il avait déjà été rapporté l’excellente effi cacité clinique et suivi reste diffi cile à réaliser sur le terrain sur 3 jours de l’artésunate (200 mg) et du fait du risque d’avoir un nombre élevé de la méfl oquine (250 mg) chez les sujets de perdus de vue. Il convient de signaler de 30 à 55 kg souffrant de paludisme non ici qu’au cours des études d’efficacité compliqué à P. falciparum [Massougbodji, thérapeutique réalisées sur 42 jours avec l’association artésunate-méfl oquine, les d’étendre cette conclusion aux patients taux de guérison variaient de 99 à 100% de poids supérieurs. Les taux de guérison régulière de l’effi cacité des combinaisons où existent des souches de P. falciparum d’artémisinine en général et de l’association 1996, Marquino 2003, Price 1997, Stohrer s’impose. En effet, dans la région du nord- parasitatire voisin du nôtre, à savoir 33,6 ouest de la Thailande où cette combinaison h, a été également observé chez des patients est recommandée en première ligne pour méfl oquine [Sowunmi 2009]. Au Mali, il a compliqué, il a été signalé une légère baisse été rapporté un taux de guérison à J28 de de son effi cacité de 1995 à 2007; le taux de guérison à J28 restant tout de même efficaces, l’un à effet rapide mais bref comme l’artésunate avec un autre à effet méfl oquine, permet d’optimiser l’effi cacité cas. Aucun effet indésirable grave n’a été notifi é. Les troubles nerveux à type combinaison contribue à réduire de façon J. sci. pharm. biol., Vol.10, n°1 - 2009 YAVO W. & al. : Effi cacité et tolérance de l’association artésunate.
de vertiges et d’insomnies ont déjà été ont été modérés dans la plupart des cas et signalés avec la méfl oquine utilisée seule n’ont pas entraîné un arrêt du traitement OVP 2000]. Dans notre contexte, ces effets CONCLUSION
En défi nitive, la co-administration de les patients de plus de 55 kg. Des efforts artésunate (200 mg) et méfl oquine (250 restent cependant à faire pour la fabrication mg) en une prise par jour pendant 3 jours de formes galéniques à doses fi xes, ce qui constitue un régime thérapeutique simple, contribuera à améliorer l’acceptabilité et effi cace et bien toléré qui pourrait occuper une place de choix dans le traitement de l’accès palustre simple à P. falciparum chez REMERCIEMENTS
A u x l a b o r a t o i r e s M e p h a L t d recrutement et le suivi des patients et des laboratoires de parasitologie-mycologie, qui nous ont fourni l’association artésunate- de biochimie de l’Institut Pasteur de Côte méfloquine (Artéquin®) ainsi qu’aux d’Ivoire pour les analyses biologiques.
personnels de l’hôpital général d’Abobo, du centre de santé d’Anonkoua-Kouté pour le REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
1- Adjetey TAK, Nekouressi G, Menan EIH et al. thérapeutique de l’association sulfadoxine- (1997). Situation de la sensibilité de Plasmodium pyriméthamine au cours du paludisme non falciparum à quelques antipaludiques à Adzopé (Côte d’Ivoire). Malaria ; : 24-7.
(Abidjan, Côte d’Ivoire). Bull Soc Pathol Exot ; 2- Bunnag D, Viravan C, Looareesuwan S, Karbwang 97: 180-2.
J et Harinasuta T. (1991). Clinical trial of artesunate 7- Henry M-C, Niangué J et Koné M. (2002). Quel and artemether on multidrug-resistant falciparum médicament pour traiter le paludisme quand la malaria in Thailand: a preliminary report. chloroquine devient ineffi cace dans l’ouest de la Southeast Asian J Trop Med Public Health ; 22:
Côte d’Ivoire ? Méd Trop; 62 : 55-7.
8- International Artemisinin Study Group. (2004). 3- Carrara VI, Zwang J, Ashley EA, Price RN et Artesunate combinations for treatment of malaria: al. (2009). Changes in the treatment responses meta-analysis. Lancet; 363: 9-17.
to artesunate-mefl oquine on the northwestern 9- Marquino W, Huilca M, Calampa C et al. (2003). border of Thailand during 13 years of continuous deployement. Plos One; 4: e4551
artesunate combination therapy for the treatment 4- Checchi F, Roddy P, Kamara S et al. (2005). of uncomplicated Plasmodium falciparum malaria Evidence basis for antimalarial policy change in the amazon basin of Peru. Am J Trop Med Hyg; in Sierra Leone: fi ve in vivo effi cacy studies of 68: 608-12.
chloroquine, sulphadoxine-pyrimethamine and 10- Looareesuwan S, Viravan C, Vanijanonta S et al. amodiaquine. Trop Med Int Health ; 10 : 146 – 53.
(1996). Comparative clinical trial of artesunate 5- Djaman JA, Kauffy PC, Yavo W, Basco LK et followed by mefl oquine in the treatment of acute Koné M. (2004). Evaluation in vivo de l’effi cacité malaria: two and three-days regimens. Am J Trop J. sci. pharm. biol., Vol.10, n°1 - 2009 YAVO W. & al. : Effi cacité et tolérance de l’association artésunate.
11-Massougbodji A, Koné M, Kinde-Gazard D et 20-Smithuis F, Kyaw MK, Phe O et al. (2006). al. (2002). A randomised, double-blind study Effi cacy and effectiveness of dihydroartemisinin- on the effi cacy and safety of a practical three- piperaquine versus artesunate-mefloquine in day regimen with artesunate and mefl oquine falciparum malaria: an open-label randomised for the treatment of uncomplicated Plasmodium comparison. Lancet; 367: 2037-9.
falciparum malaria in Africa. Trans R Soc Trop Med 21- Sowunmi A, Gbotosho GO, Happi C et al. (2009). Therapeutic effi cacy and effects of artesunate- 12- Mayxay M, Thongpraseuth V, Khanthavong M mefl oquine and mefl oquine alone on malaria- et al.(2006). An open, randomized comparison of associated anemia in children with uncomplicated artesunate plus mefl oquine vs dihydroartemisinin- Plasmodium falciparum malaria in southwest piperaquine for the treatment of uncomplicated Nigeria. Am J Trop Med Hyg; 81: 979-86.
Plasmodium falciparum malaria in the Lao People’s 22- Stohrer JM, Dittrich S, Thongpaseuth V et al. Democratic Republic (Laos). Trop Med Int Health; (2004). Therapeutic efficacy of artemether- lumefantrine and artesunate-mefloquine for 13- Ministère de la Santé Publique (MSP) de Côte treatment of uncomplicated Plasmodium falciparum d’Ivoire. Programme National de Lutte contre le malaria in Luang Namtha Province, Lao People’s Paludisme (2003). Compte rendu de l’atelier de révision Democratic Republic. Trop Med Int Health; 9: de la politique nationale de traitement antipaludique. Bingerville (Côte d’Ivoire) : MSP. 7 p.
23- Touré OA. (2001) Etude de l’efficacité 14- Nosten F, van Vugt M, Price R et al. (2000). thérapeutique de la chloroquine dans le traitement Effects of artesunate-mefl oquine combination du paludisme simple à Plasmodium falciparum on incidence of Plasmodium falciparum malaria chez les enfants de 6 à 59 mois dans la commune and mefl oquine resistance in western Thailand: d’Abobo (Abidjan). Protocole OMS de 14 jours. a prospective study. Lancet; 356: 297-302. 15- Nzeyimana I, Henry MC, Dossou-Yovo et al. 24- White NJ (1999). Delaying anti-malarial drug (2002). Epidémiologie du paludisme dans le sud- resistance with combination chemotherapy. est forestier de la Côte d’Ivoire (Région de Taï). Bull Soc Pathol Exot; 95 : 89-97.
25- White NJ, Nosten F, Looareesuwan S et al. 16- Organisation Mondiale de la Santé (2003). (1999). Averting a malaria disaster. Lancet; 353, Evaluation et surveillance de l’efficacité des antipaludiques pour le traitement du paludisme 26- World Health Organization (2008). World malaria à Plasmodium falciparum non compliqué. 1ère éd. report 2008. 1rst ed., Geneva: WHO. 190 p.
27- Yavo W, Ackra N, Menan EIH et al. (2002). Etude 17- OVP. (2000). Dictionnaire Vidal®. 76ème éd., Paris : comparative de quatre techniques de diagnostic biologique du paludisme utilisées en Côte 18- Price RN, Nosten F, Luxemberger C et al. (1997). d’Ivoire. Bull Soc Pathol Exot; 95 : 238-40.
Artesunate / Mefl oquine treatment of multidrug 28- Yavo W, Menan EIH, Adjetey TAK et al. (2002). resistant falciparum malaria. Trans R Soc Trop Med Sensibilité in vivo de Plasmodium falciparum Hyg; 91: 574-7.
aux amino-4 quinoléines et à la sulfadoxine- 19- Sagara I, Diallo A, Kone M et al. (2008). A pyriméthamine à Agou (Côte d’Ivoire). Pathol randomized trial of artesunate-mefloquine versus artemether-lumefantrine for treatment of uncomplicated Plasmodium falciparum malaria in Mali. Am J Trop Med Hyg; 79: 655-61.
J. sci. pharm. biol., Vol.10, n°1 - 2009 YAVO W. & al. : Effi cacité et tolérance de l’association artésunate.

Source: http://ufrspci.org/cf/doc2_80.pdf