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Microsoft word - la schizophrénie n2 plycopié.doc
La schizophrénie. 2ème partie. Anomalies structurales macro et microscopiques. Macroscopiquement on a retrouvé une augmentation des espaces liquidiens, une diminution du volume (3%) global de la substance grise et du thalamus. . Narr (2004) a décrit des anomalies de la giration dans les couches corticales préfrontales droites. Histologiquement c’est la réduction du volume des corps des neurones et de leur nombre qui sont retrouvés dans la circonvolution temporale supérieure et les hippocampes. La désorganisation de l’orientation des neurones corticaux au niveau de l’ hippocampe et du lobe préfrontal témoignerait d’une anomalie du développement cérébral à un stade précoce. Dans le même ordre d’idée on retient la diminution du nombre des astrocytes, qui jouent un rôle de guidance des neurones lors de leur migration dans les couches corticales, la diminution du nombre des oligodendrocytes pourrait gêner la myélinisation des axones. Anomalies neurochimiques et interrelations thérapeutiques. L’ensemble des neuromédiateurs modulateurs a été mis en cause, on envisagera successivement chacun d’entre eux, même s’ il parait établi qu’aucun, à lui seul, soit nécessaire et suffisant. Il est admis aujourd’hui que les dysrégulations des interactions entre ces systèmes des neurotransmetteurs soient en cause.
1. La dopamine –DA-. (Dia N°7).
A partir de l’aire tegmentoventrale il existe deux grandes voies : la voie mésocorticale vers les différentes parties du lobe préfrontal et le cortex cingulaire et la voie mésolimbique vers l’amygdale en particulier. Les neurones DA sont 0,3% de l’ensemble des neurones du SNC. Les récepteurs DA sont multiples et sont diversement représentés dans les zones vers lesquelles les voies mésocorticale et limbique projettent, tous sont métabolotrophiques. Le système DA joue un rôle dans la cognition et le système de récompense. On connaît l’importance de la DA dans la maladie de Parkinson.(années 70). Delay et Deniker avaient dès 1952-54 montré l’action thérapeutique des neuroleptiques (Chlorpromazine ou Largactil). Ce n’est qu’en 1976 que Seeman a découvert que les neuroleptiques étaient des antagonistes de la DA. En 1987 Weinberger propose une théoriedopaminergique de la schizophrénie. La description des psychoses amphétaminiques pouvait aussi plaider pour un excès de libération de DA. En fait il ne s’agirait que d’une dysrégulation épisodique au gré des épisodes féconds (délirants ou athymhormiques) de la maladie. Hier les neuroleptiques classiques et historiques amélioraient les syndromes délirants des malades au prix d’effets secondaires sur le système moteur (syndrome parkinsonien des neuroleptiques) ou endocriniens (aménorrhée et galactorrhée). Aujourd’hui les neuroleptiques de 3ème génération ou atypiques bloquent aussi les récepteurs des neurones préfrontaux et améliorent les signes déficitaires et cognitifs.
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2. La sérotonine – 5-HT-. (Dia N°8).
A partir des noyaux du raphé médian du tronc cérébral les voies sérotoninergiques sont destinées au néocortex, à l’amygdale,à l’hippocampe , au thalamus et à l’hypothalamus. Comme pour la DA il existe de nombreux récepteurs du 5HT, certains sont excitateurs d’autres inhibiteurs et ils sont colocalisés. Leurs actions antagonistes doivent contribuer à un équilibre local avec les autres neuromodulateurs. Le 5HT intervient dans la perception, l’attention, le sommeil, l’humeur, mais aussi l’impulsivité, l’agressivité et le comportement sexuel. Les médicaments qui empêchent la recapture du 5HT sont des antidépresseurs dont le mode d’action n’est pas vraiment connu. Le 5HT joue enfin un rôle dans la plasticité synaptique au cours du développement du SN. En 1943 Hoffman identifie les caractéristiques hallucinogènes du LSD. C’est une toxine de l’ergot de seigle (l’ergotisme de St. Antoine). Le LSD est synthétisé en 1938 à partir de l’ergot de seigle. Or le LSD a une grande affinité pour les récepteurs excitateurs du 5HT, ce qui est un argument en faveur de l’intervention du 5HT dans les syndromes délirants de la schizophrénie. Les antipsychotiques atypiques antagoniseraient les récepteurs excitateurs du 5HT, mais à des doses qui ne sont pas utiles en thérapeutique. 3. Le glutamate – GLU-
Le glutamate est un précurseur du GABA ( acide gamma amino butyrique). C’est le principal neurotransmetteur excitateur du SN. Les neurones GLU représentent 30% de l’ensemble des neurones. Le GLU est impliqué dans tous les phénomènes sensitifs, moteurs, cognitifs, nociceptifs et du système nerveux autonome (SNA). Il est neurotoxique à dose élevée et impliqué à ce titre dans les processus de mort cellulaire observée lors des maladies neurodégénératives (MP, MA). La kétamine, qui est une drogue antagoniste du GLU, induit des symptômes psychotiques chez des volontaires sains et chez des malades schizophrènes non traités. Les symptômes induits sont positifs et négatifs indiscernables de la schizophrénie. En PET la kétamine entraîne une hyperactivité frontale et cingulaire. Les antipsychotiques atypiques inhibent les effets de la kétamine.
4. L’acide gamma amino butyrique – GABA –
C’est le neurotransmetteur inhibiteur le plus important, sa distribution dans le SN est ubiquitaire. Ce qui le caractérise sur le plan pharmacologique ce sont ses récepteurs. En outre le site primaire possède 5 sites secondaires pour des substances qui ont toutes des effets psychotropes.
- les benzodiazépines qui sont la classe principale des tranquillisants, - les barbituriques qui sont parmi les premières drogues connues avec des effets sédatifs
mais qui sont surtout des anticonvulsivants (épilepsie),
- le Dépakine qui est un autre anticonvulsivant majeur, - les stéroïdes, - l’alcool.
Un diminution de l’activité inhibitrice du GABA semble démontrée dans la schizophrénie. Il pourrait ainsi jouer le rôle hyperactivant du système GLU.
5. La noradrénaline – NA- (Dia N°09).
Les noyaux de la NA sont situés dans le TC et il existe une voie longue destinée au cortex préfrontal. La NA est impliquée dans l’attention, les réponses différées et l’apprentissage.
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Mais on ne connaît pas de médicaments agissant sur la NA et efficaces dans la maladie.
6. L’acétylcholine – Ach- (Dia N° 10).
Les noyaux du TC (N. de Meynert) envoient des afférences septohippocampiques et néocorticales. Ses effets modulent les systèmes GLU et GABA. L’ACh intervient aussi dans l’attention, la vigilance et la mémoire. Les médicaments anticholinergiques peuvent entraîner des troubles de la mémoire et des signes proches des signes négatifs de la schizophrénie. De plus la nicotine est un agoniste de l’ACh et habituellement les schizophrènes sont de très gros fumeurs, il semble que le tabac améliore les fonctions cognitives des malades. On ne connaît pas de médicaments agonistes de l’ACh qui aient des effets thérapeutiques.
Au total.
On pense que l’expression cognitive et comportementale de la schizophrénie repose sur un déséquilibre complexe de la balance entre le GLU d’une part et l’ensemble DA-5HT-NA d’autre part,au niveau de la boucle cortico striato thalamo corticale des fonctions cognitives et associatives (Dia N°11). Etiopathologie intégrative de la schizophrénie. On a retrouvé différents facteurs pouvant favoriser l’émergence de la maladie :
- environnementaux, agents infectieux lors du développement anténatal,carences
alimentaires dans la même période, stress maternel ou mort du père
- au cours de la grossesse, stress infantile ( séparation des conjoints avant l’âge de 9ans. - Mais les différentes données macroscopiques , histologiques, environnementales
pendant la gestation ne laissent pas beaucoup d’alternative à l’hypothèse neurodéveloppementale.
- Globalement les diverses anomalies morphologiques découlent vraisemblablement de
défections de la plasticité synaptique.
- Les perturbations des systèmes neuromodulateurs dont la connaissance s’est avérée
capitale dans les thérapeutiques biologiques actuelles ne pourraient être que contingentes à ces anomalies du développement précoce du SNC.
- Il reste possible que des processus dégénératifs tardifs interviennent dans la période
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Chapter 22 Chapin and Skeet met up with Brian and they had breakfast in a small café just a couple of blocks from their hotel and began to plan their strategy. Chapin had thought a picture of Stan might be helpful to show people and had gotten the front desk to print out three copies of the most recent one she could find, even if it was over 15 years old. Brian suggested that, since they had
Chiesa - L'anno paolino Sulle tracce di San Paolo Josè Miguel Garcìa Da fariseo che odiava i cristiani in nome della Legge ad “Apostolo delle genti”. Mentre si apre l’anno giubilare che il Papa ha voluto dedicare al più importante missionario della storia, noi ne ripercorriamo vita e viaggi. Per capire che cosa ha mosso il suo cuore Un anno fa, durante la festa dei santi Pietro e Pao