Aromatasehemmer in der modernen brustkrebstherapie

Artikel erschienen bei Leben wie zuvor, Schweizer Verein für Frauen
nach Brustkrebs, Bulletin 65, Sonderausgabe
Aromatasehemmer in der modernen
Brustkrebstherapie

Erstes Behandlungsziel bei Brustkrebs im Frühstadium ist immer die
vollständige operative Tumorentfernung. Moderne Operationstechniken
und systemische Behandlungen machen heutzutage in zwei von drei
Fällen Brust erhaltende Operationen möglich. Auf die Tumorentfernung
folgt die adjuvante
(= unterstützende, zusätzliche) Therapie nach der Operation. Ziel ist es,
einen Rückfall zu verhindern. Im Operationsbereich zurück gebliebene
oder bereits in andere Körperregionen verbreitete aber nicht
nachweisbare Krebszellen sollen abgetötet oder am Wachstum
gehindert werden. Die adjuvante Therapie ist also eine vorbeugende
(prophylaktische) Therapie. Adjuvante Therapien sind:
• die Strahlentherapie (lokal), obligatorisch nach Brust erhaltender • Medikamentöse Therapien: die Chemo- und / oder die Antihormon-
Die Strahlen- und Chemotherapie erstreckt sich in der Regel über
Wochen oder höchstens Monate, die adjuvante Antihormon-Therapie
hingegen über Jahre. Die allgemein bekannten Beschwerden wie
Haarausfall, Übelkeit, Erbrechen und Entzündungen (z.B. im Mund)
können bei der Chemotherapie eintreten. Sie sind darauf zurück
zuführen, dass die eingesetzten Medikamente (Zytostatika) nicht nur auf
die Krebszellen wirken, sondern auch die Teilungsfähigkeit der
gesunden Körperzellen beeinträchtigen. Die typischen Beschwerden der
Chemotherapie lassen sich oft mit anderen Medikamenten kontrollieren
oder abschwächen.
Antihormon-Therapie
Die Antihormon-Therapie wird oft vereinfachend als Hormontherapie
bezeichnet. Diese Bezeichnung ist eigentlich falsch, weil eine Therapie
gemeint ist, welche die weiblichen Hormone (Östrogene) unterdrückt.
Die Antihormon-Therapie – oder eben Hormontherapie – ist
insbesondere nicht zu verwechseln mit der Hormonersatztherapie, bei
der es im Gegenteil um die „Erhöhung des Hormonspiegels“ geht.
Geschlechtshormone wie das weibliche Östrogen regen die Zellen der
Brustdrüsen zum Wachstum an. Voraussetzung ist, dass die Zellen auf
der Oberfläche Andockstellen (Rezeptoren) für diese Hormone besitzen,
also hormonsensibel sind. Da ein Tumor aus gesundem Gewebe der
Brustdrüse hervorgegangen ist, spricht er häufig auf Veränderungen der
gleichen Hormone an. Durch die Unterdrückung der Hormonwirkung
kann daher Tumorwachstum und Metastasenbildung gestoppt oder
verzögert werden. Neben hormonsensiblem (hormonrezeptor-positivem)
Brustkrebs sprechen auch andere Krebsarten wie Gebärmutter- und
Prostatakrebs auf eine Antihormon-Therapie an.
Bei Frauen nach den Wechseljahren entsteht Östrogen durch die
Umwandlung von Androgenen in Östrogen nicht mehr in den
Eierstöcken, sondern in anderen Geweben und Organen (z.B.
Fettgewebe). Dazu braucht es das Enzym Aromatase. Es gibt zwei
Möglichkeiten zur Unterdrückung der Hormonwirkung:
1. Die Hormonproduktion wird von Anfang an durch die Blockierung
der Aromatase verhindert
> Aromatasehemmer Letrozol, Anastrazol, Exemestan
2. Die Bindung des Hormons an die Krebszellen wird durch die
Blockierung der Rezeptoren verhindert
> Anti-Östrogen Tamoxifen (auch Östrogenrezeptorhemmer oder
Rezeptorblocker genannt)

Antihormon-Therapien kommen sowohl im Frühstadium als auch bei
fortgeschrittenem Brustkrebs zum Einsatz. Dank adjuvanter Antihormon-
Therapie mit Tamoxifen konnte in den vergangenen Jahren bei Frauen
mit hormonsensiblem Brustkrebs im Frühstadium die Rückfallquote
gesenkt und die Lebensdauer erhöht werden. Dabei sind die
Nebenwirkungen einer Antihormon-Therapie bei weitem nicht so
gravierend wie bei einer Chemotherapie. Sie resultieren aus dem
Ausschalten der Geschlechtshormone. Etwa 90% der
Östrogenproduktion gehen durch die Menopause verloren. Eine
Antihormon-Therapie schaltet die Produktion der restlichen 10% aus
oder unterdrückt die Wirkung der Östrogene fast vollständig.
Wirkmechanismus von Aromatasehemmern und Anti-Östrogenen sind
unterschiedlich. Dadurch unterscheiden sich auch die
Nebenwirkungsprofile. In beiden Fällen handelt es sich aber vorwiegend
um postmenopausale Syndrome, die auf den Östrogenentzug
zurückzuführen sind. Vor den Wechseljahren (oder ohne künstlich
eingeleitete Menopause) können Aromatasehemmer nicht eingesetzt
werden, da dadurch die Eierstöcke von der Hypophyse
(Hirnanhangdrüse) zu stark stimuliert würden, was zu schweren
Nebenwirkungen in den Eierstöcken führen könnte. Tamoxifen kann
unabhängig vom Menopausenstatus verabreicht werden.
Aromatasehemmer auf dem Vormarsch
Tamoxifen ist bisher als Standard in der adjuvanten Antihormon-
Therapie eingesetzt worden. Obwohl dessen Einführung als immenser
Fortschritt zu werten ist, verliert Tamoxifen an Bedeutung. Die
Aromatasehemmer sind auf dem Vormarsch. Sie haben sich zunächst in
der Behandlung bei fortgeschrittenem Brustkrebs im Vergleich zu
Tamoxifen als gleichwertig oder überlegen erwiesen. Neuerdings werden
sie auch bei Brustkrebs im Frühstadium eingesetzt, was zur
Verbesserung und Erweiterung der Therapiemöglichkeiten geführt hat.

In der Schweiz können Frauen nach den Wechseljahren mit
hormonsensiblem Brustkrebs im Frühstadium seit August 2004 von der
erweiterten adjuvanten Therapie mit dem Aromatasehemmer Letrozol
profitieren. Damit wurde eine Therapielücke geschlossen. Wegen
Resistenzbildungen und der Gefahr von schwerwiegenden
Nebenwirkungen ist nämlich eine Verlängerung der Behandlung mit
Tamoxifen über fünf Jahre hinaus nicht angezeigt, weil es keine
Wirksamkeitsdaten gibt, die einen zusätzlichen Nutzen anzeigen. So
waren Frauen bis vor kurzem nach fünf Jahren Tamoxifen
„austherapiert“, das medikamentöse Arsenal war ausgeschöpft. Eine
beunruhigende Situation, weil über die Hälfte der Rückfälle in den ersten
15 Jahren nach der Operation nach der fünfjährigen Tamoxifen-Therapie
eintreten. Die Aromatasehemmer konkurrenzieren Tamoxifen auch
zunehmend in der adjuvanten Therapie, wobei Letrozol der einzige
Aromatasehemmer ist, der sowohl für die erweiterte adjuvante als auch
die adjuvante Therapie zugelassen ist.
Therapiephasen bei Brustkrebs im Frühstadium:
Nach der Operation bzw. Primärtherapie wird zwischen der adjuvanten
und erweiterten adjuvanten Therapie unterschieden.

Weltweit anerkannte Richtlinien
Weltweit anerkannte Richtlinien helfen Ärzten bei der Abschätzung des
Rückfallrisikos und bei der Wahl der richtigen Therapie bei Brustkrebs.
Das Experten-Panel der American Society of Clinical Oncology hielt im November 2004 fest, dass die optimale postoperative Therapie des hormonsensiblen Brustkrebs im Frühstadium einen Aromatasehemmer zu Beginn der adjuvanten Therapie oder nach fünf Jahren Tamoxifen beinhalten sollte. Ende Januar 2005 passte auch die alle zwei Jahre tagende internationale St. Galler Konsensus-Konferenz ihre Therapieempfehlungen für den Brustkrebs im Frühstadium an. Die Empfehlungen aus St. Gallen dienen als Basis für nationale Richtlinien in vielen Ländern. Im Vergleich zu den USA spielt Tamoxifen in vielen anderen Ländern immer noch eine grössere Rolle. Auf folgende Punkte konnten sich die Experten einigen: • Die adjuvante Therapie sollte mit Tamoxifen, Letrozol oder Anastrazol begonnen werden. Wird mit Letrozol oder Aromasin begonnen, ist diese Therapie für 5 Jahre geplant. • Wird mit einer Tamoxifen-Therapie begonnen, dann ist eine Umstellung auf einen Aromatasehemmer nach zwei bis drei Jahren empfohlen. • Nach einer fünfjährigen Tamoxifen-Therapie sollen Patientinnen mit höherem Risiko auf Letrozol umgestellt werden. Etwa die Hälfte der Experten war der Meinung, dass besser alle Patientinnen mit Letrozol weiterbehandelt werden sollten.
Offenen Fragen
Obwohl es im Moment schwierig ist, für neu diagnostizierte Frauen mit
Brustkrebs im Frühstadium einfache, klare Therapieempfehlungen zu
machen, zeigen alle Studien, dass die bisherige Standardtherapie (fünf
Jahre Tamoxifen) heute für die meisten Patientinnen suboptimal ist. Es
gibt jedoch Patientinnen, für die eine Behandlung mit Tamoxifen über 5
Jahre durchaus eine Behandlungsmöglichkeit darstellt. Noch sind
allerdings wichtige Fragen zur Antihormon-Therapie beim Brustkrebs
unbeantwortet. Wie sieht es mit den Langzeitnebenwirkungen der
Aromatasehemmer aus? Wann soll von Tamoxifen auf einen
Aromatasehemmer gewechselt werden - oder sollte die Reihenfolge
gerade umgekehrt sein? Und welches ist die optimale
Behandlungsdauer für die neuen Medikamente? Antworten auf diese
Fragen wird nicht zuletzt die noch laufende BIG 1-98 Studie liefern. An
der BIG 1-98 Studie nehmen auch über 600 Frauen aus der Schweiz teil.
Es ist die grösste jemals durchgeführte Studie mit einem
Aromatasehemmer. Zudem ist es die einzige Studie, die sowohl einen
direkten Vergleich zwischen einem Aromatasehemmer, nämlich Letrozol
und Tamoxifen als auch die aufeinander folgende Behandlung mit
beiden Substanzen in der adjuvanten Behandlung untersucht
(sequenzielle adjuvante Therapie). Mit einer sequenziellen adjuvanten
Therapie mit Tamoxifen und Aromatasehemmern soll die Bildung einer
Resistenz des Tumors gegen Tamoxifen verhindert werden.
Um zu einer vernünftigen Entscheidung zur adjuvanten
Antihormontherapie zu kommen, sollten Sie sich von einem
entsprechenden Facharzt mit Erfahrung in diesen Fragen informieren
lassen. Dieser Brustkrebsspezialist kann Sie auch über die neuesten
Ergebnisse der zahlreichen Aromatasehemmerstudien informieren, an
denen weltweit über 35'000 Frauen teilgenommen haben.
Aromatasehemmer: Letrozol (Femara®) Anastrazol Autor:
Prof. Dr. Beat Thürlimann,
Leitender Arzt, Senologie Zentrum Ostschweiz,
Kantonsspital St. Gallen;
Leiter der internationalen BIG 1-98 Studie

Source: http://www.leben-wie-zuvor.ch/v/medizinische_infos/thuerlimann-aromatasehemmer.pdf