A40-mako

Makowska J., Kowalski M.L. Rola mobilizacji szpikowych prekursorów komórek zapalnych w rozwoju .
Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(2), 59-68 Rola mobilizacji szpikowych prekursorów komórek zapalnych w rozwoju zapalenia alergicznego Role of progenitor cells in the pathogenesis of allergic inflammation Katedra i Zak³ad Immunologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego w £odzi, ul. Pomorska 251, 92-213 £ódŸ U pacjentów choruj¹cych na choroby alergiczne, podczas prowokacji In patients with allergic diseases, allergen provocation can activate alergenowej mo¿na zaobserwowaæ aktywacjê mechanizmów hemopoietic mechanisms in the bone marrow and provoke release of hemopoetycznych w szpiku oraz zwiêkszony wyrzut komórek zapalnych inflammatory cells and their progenitors from the bone marrow to i ich prekursorów ze szpiku do krwi obwodowej. Zrozumienie peripherial blood. Understanding of these mechanisms allow us mechanizmów, które przyczyniaj¹ siê do tego zjawiska pozwoli³oby developping new therapeutic strategies for allergic diseases. We review w przysz³oœci zaproponowaæ nowe skuteczne metody leczenia stanu the recent experiments on the effects of inhaled corticosteroids, zapalnego zwi¹zanego z chorob¹ alergiczn¹. W artykule przedstawione antileucotriens, anty interleukin 5 antibodies and all trans retinoic acid s¹ badania dotycz¹ce wp³ywu terapii glikokortykosteroidami wziewnymi, on bone marrow and in situ hemopoiesis.
lekami antyleukotrienowymi, przeciwcia³ami przeciw interleukinie 5 Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(2), 59-68 oraz kwasem retinowym na proces szpikowej i miejscowej hemopoezy.
Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(2), 59-68 Key words: bronchial asthma, allergic inflammation, progenitor cells CD34+, eosinophil progenitors, hemopoiesis in situ S³owa kluczowe: astma oskrzelowa, zapalenie alergiczne, komórki prekursorowe CD34+, komórki prekursorowe dla eozynofilów, Objawy alergii atopowej czêsto nie ograniczaj¹ siê Rola szpiku kostnego w rozwoju alergii do jednego narz¹du; wed³ug najnowszych danych 40-50% pacjentów z alergicznym nie¿ytem nosa cierpi równie¿ Ju¿ w 1988 roku pojawi³y siê doniesienia o mo¿liwo- na astmê oskrzelow¹. U niektórych chorych objawy aler- œci przeniesienia atopii, a nawet astmy od osoby chorej do gii rozpoczynaj¹ siê ju¿ we wczesnym dzieciñstwie jako zdrowej wraz z allogenicznym przeszczepem szpiku kost- atopowe zapalenie skóry i alergia pokarmowa (najczê- nego [1]. U osób z ujemnymi wynikami testów skórnych, œciej objawy te wygasaj¹ oko³o 3-5 roku ¿ycia), nato- po przeszczepie szpiku kostnego od dawcy z atopi¹ poja- miast w póŸniejszym okresie ¿ycia pojawiaj¹ siê aler- wi³y siê swoiste przeciwcia³a IgE zwi¹zane z komórkami giczny nie¿yt nosa i astma oskrzelowa. Do traktowania tucznymi. U dwóch uprzednio zdrowych pacjentów po ró¿nych postaci alergii atopowej jako jednej jednostki roku od transplantacji szpiku rozpoznano astmê oskrzelo- chorobowej sk³ania fakt, ¿e zaanga¿owane w nich s¹ te w¹ [1,2]. Istniej¹ dwie teorie wyjaœniaj¹ce to zjawisko – same mediatory (histamina, leukotrieny) i komórki za- pierwsza to przeniesienie atopii wraz z uczulonymi limfo- palne (m.in. bazofile, eozynofile, komórki tuczne).
cytami pomocniczymi typu 2 (Th2). Druga teoria zak³ada rozwój alergii w wyniku przeszczepienia komórek proge- Rozwa¿aj¹c zale¿noœci pomiêdzy procesami zapalnymi nitorowych linii eozynofilów i bazofilów (Eo/B-CFU) o za- tocz¹cymi siê w dolnych i górnych drogach oddechowych burzonej funkcji [3,4].
powstaje pytanie: czy istnieje miêdzy nimi zale¿noœæ czy mo¿e zwi¹zane s¹ one z inn¹, pierwotn¹ przyczyn¹.
W ostatnich latach sugeruje siê, ¿e fenotyp alergiczny mo¿e pojawiaæ siê ju¿ w okresie oko³oporodowym.
Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(2), 59-68 Swoiœcie uczulone limfocyty T mog¹ byæ wykryte w krwi objêtych zapaleniem stwierdza siê obecnoœæ licznych, pêpowinowej [5] co dowodzi, ¿e do kontaktu z alergena- pochodz¹cych ze szpiku komórek, takich jak komórki mi dochodzi ju¿ w trakcie ¿ycia p³odowego. U niemowl¹t tuczne, bazofile, eozynofile oraz komórki jednoj¹drowe.
o zwiêkszonym ryzyku rozwoju choroby atopowej oraz u dzieci, u których pojawia siê wyprysk atopowy stwier- Pochodzenie komórek nacieku zapalnego dzono obni¿on¹ produkcjê interferonu gamma przez ko- Teoria unitarystyczna hemopoezy zak³ada pochodze- mórki jednoj¹drzaste krwi pêpowinowej oraz obni¿on¹ nie wszystkich komórek krwi z tzw. pluripotencjalnej ekspresjê receptora dla interleukiny 2 na limfocytach T. hemopoetycznej komórki macierzystej szpiku (stem cell), Upham i wsp. postuluj¹, ¿e rozwój fenotypu atopowego posiadaj¹cej na swej powierzchni marker CD34 (ryc. 1).
mo¿e byæ zwi¹zany z zaburzeniami hemopoezy dotycz¹- Powstaj¹ z niej macierzyste komórki mieloidalne (CFU- cymi zw³aszcza linii eozynofilów. Badania, w których po- GEMM) i limfoidalne (PLSC). Z nich z kolei rozwijaj¹ równywano ekspresjê receptorów dla czynników wzro- siê komórki rodzicielskie ukierunkowane na poszczegól- stu na komórkach progenitorowych linii Eo/B w krwi pê- ne linie uk³adu krwiotwórczego.
powinowej dzieci z niskim i zwiêkszonym ryzykiem roz- Marker CD34 jest glikoprotein¹ wystêpuj¹c¹ na ko- woju atopii wykaza³y znacz¹co ni¿sz¹ ekspresjê podjed- mórkach prekursorowych, œródb³onku naczyñ i struktu- nostki α receptora dla GM-CSF u dzieci z wiêkszym praw- ralnych komórkach tkanek [6]. Na komórkach prekurso- dopodobieñstwem rozwoju alergii. Ekspresja podjednost- rowych, w trakcie dojrzewania i ró¿nicowania linii, po- ki α receptora dla interleukiny 5 (IL5R α) by³a tak¿e ob- jawia siê tak¿e szereg receptorów cytokin np. receptory ni¿ona, ale nie wykazano w tym przypadku ró¿nicy istotnej dla interleukiny 3 (IL-3), interleukiny 5 (IL-5) i czynnika statystycznie [4]. Badacze sugeruj¹, ¿e podobne zmiany stymuluj¹cego tworzenie kolonii granulocytów i makro- w ekspresji receptorów mog¹ prowadziæ do zaburzeñ do- fagów (GM-CSF).
tycz¹cych dojrzewania eozynofilów, neutrofilów i komórek Eozynofile i bazofile – istotne komórki nacieku zapal- nego w chorobach alergicznych – wywodz¹ siê ze wspól- Komórki nacieku zapalnego i ich prekursory nej komórki prekursorowej Eo/B-CFU (Eosinophil/Ba- Trwaj¹ca d³u¿ej ekspozycja na alergen prowadzi do sophil-Colony Forming Unit) posiadaj¹cej na swej po- rozwoju przewlek³ej fazy zapalenia okreœlanego mianem wierzchni marker CD34. Ju¿ na wczesnych etapach ró¿- zapalenia alergicznego. Histopatologicznie, w tkankach nicowania linii, na powierzchni komórek prekursorowych, SCF, IL 1
GMCSF
IL2
IL3
IL4
IL9
IL3
IL3 IL-3
IL3 IL-3
IL5
IL6
G-CSF
IL10
IL6 IL-6
GMCSF
GMCSF
IL7
EPO
IL11
M CSF
Ryc. 1. Schemat prawid³owej hemopoezy. Czynniki hemopoetyczne. Opis skrótów w tekœcie.
Makowska J., Kowalski M.L. Rola mobilizacji szpikowych prekursorów komórek zapalnych w rozwoju .
dochodzi do ekspresji receptorów wysokiego powinowac- Uwolnione ze szpiku komórki prekursorowe kieruj¹ twa dla przeciwcia³a klasy IgE (FcεRI) oraz podjednost- siê nastêpnie, pod wp³ywem czynników chemotaktycz- ki α receptora dla IL5 (IL5Rα). W hemopoezie linii Eo/B nych i miejscowej ekspresji cz¹steczek adhezyjnych do istotn¹ rolê odgrywaj¹ liczne cytokiny takie jak np. IL3, miejsca zapalenia, gdzie zachodzi ich dojrzewanie i ró¿- IL5 i GM-CSF [6,7]. Spoœród nich najwiêkszy wp³yw na nicowanie do form dojrza³ych, podtrzymuj¹cych tocz¹ce ró¿nicowanie, dojrzewanie i uwalnianie eozynofilów i ich siê zapalenie. Komórki progenitorowe docieraj¹ równie¿ prekursorów do kr¹¿enia ma IL5, która wywiera najbar- do innych narz¹dów, co mo¿e t³umaczyæ wielonarz¹do- dziej swoiste dzia³anie i prawdopodobnie wp³ywa g³ównie we wspó³wystêpowanie chorób alergicznych czyli astmy na ostatni etap ró¿nicowania siê komórek prekursorowych oskrzelowej, alergicznego nie¿ytu nosa czy te¿ zapalenia Teoriê miejscowej hemopoezy potwierdzaj¹ obserwa- cje wskazuj¹ce na zmiany liczby kr¹¿¹cych prekursorów Teoria miejscowej hemopoezy sformu³owana przez w modelach zwierzêcych alergii, podczas prób prowoka- Denburga i wsp. [9] zak³ada, ¿e reakcja alergiczna tocz¹- cyjnych z alergenem oraz w trakcie zaostrzenia chorób ca siê w jednym narz¹dzie powoduje wysy³anie sygna- alergicznych.
³ów wywo³uj¹cych zwiêkszon¹ hemopoezê i wyrzut ko- mórek progenitorowych ze szpiku do kr¹¿enia (ryc. 2). Modele zwierzêce chorób alergicznych Dotychczas uwa¿ano, ¿e rolê takich sygna³ów pe³ni¹ cy- Badania na psach (ascaris suum), rozwijaj¹cych nad- tokiny hemopoetyczne (IL5, IL3 i GM-CSF) i chemoki- reaktywnoœæ oskrzeli wykaza³y, ¿e po inhalacji alergenu ny (eotaksyna, RANTES) produkowane w miejscu to- nastêpowa³ wzrost liczby prekursorów mieloidalnych- cz¹cego siê zapalenia, które z krwi¹ docieraj¹ do szpiku, GM-CFU w szpiku, z towarzysz¹cym zwiêkszeniem re- gdzie powoduj¹ z jednej strony przyspieszenie dojrze- aktywnoœci oskrzeli [13,14]. Pod wp³ywem prowokacji wania prekursorów Eo/B, a z drugiej zwiêkszony wyrzut alergenowej we krwi, szpiku i w BAL-u u psów pojawia Eo/B-CFU na obwód. Obecnie pojawi³y siê przypuszcze- siê du¿a liczba aktywnie dziel¹cych siê komórek (znako- nia, ¿e sygna³ taki przekazywany jest za poœrednictwem wanych bromodeoksyurydyn¹ – BrdU) [15]. Liczba ko- limfocytów T (CD3+), przemieszczaj¹cych siê pod wp³y- mórek prekursorowych ze szpiku pobranego od zwierz¹t wem prowokacji alergenowych do szpiku, gdzie miejsco- nie poddanych prowokacji podwy¿szy³a siê w hodowli wo mog¹ produkowaæ takie cytokiny, jak IL5 [10,11].
z osoczem uzyskanym po prowokacji alergenowej. Wy- nik ten mo¿na t³umaczyæ dwojako – albo czynnik osoczo- wy powodowa³ wzmo¿on¹ proliferacjê prekursorów [15] albo hamowa³ apoptozê komórek prekursorowych [16].
Poalergenowy wyrzut prekursorów mo¿na by³o zahamo- waæ podaj¹c psom, przed wykonaniem próby prowoka- cyjnej, wziewny glikokortykosteroid – budesonid [13]. Na- tomiast hodowla komórek szpiku pobranego po prowoka- cji alergenowej z budesonidem nie wp³ywa³a na liczbê pre- kursorów [17]. Wyniki te sugeruj¹ silny zwi¹zek pomiê- dzy zjawiskami tocz¹cymi siê w drogach oddechowych a szpikiem kostnym i potwierdzaj¹ korzystny wp³yw wziewnych steroidów na zahamowanie poalergenowej, wzmo¿onej produkcji prekursorów szpikowych [16]. Wy- niki potwierdzaj¹ hipotezê, ¿e czynniki osoczowe (cytoki- ny) odpowiedzialne s¹ za przekazanie sygna³u z dróg od- Zjawiska zachodz¹ce w szpiku po prowokacji z alerge- Ryc. 2. Zwi¹zek pomiêdzy zapaleniem tocz¹cym siê w drogach nem badano tak¿e na uczulonych myszach [19-23]. Po ekspozycji na alergen uczulone myszy reagowa³y wzro- Pod wp³ywem kontaktu z alergenem w górnych lub dolnych stem stê¿enia IL-5 we krwi, wzrostem liczby eozynofilów drogach oddechowych dochodzi do produkcji cytokin proza- [20,21] oraz prekursorów eozynofilowych w szpiku i krwi palnych i chemokin, takich jak IL-5, GM-CSF i eotaksyna. Cyto- obwodowej [19,20,21]. Obecnie coraz wiêksz¹ uwagê kiny te mog¹ powodowaæ wzmo¿on¹ produkcjê prekursorów zwraca siê na przestrzenne i czasowe aspekty mobilizacji komórek zapalnych w szpiku (zw³aszcza prekursorów eozyno- filowych) i ich wyrzut do krwi obwodowej. Komórki prekurso- szpikowej po prowokacji z alergenem [22]. Inman i wsp.
rowe kieruj¹ siê nastêpnie do miejsc objêtych procesem zapal- stwierdzili, ¿e wzrost liczby szpikowych prekursorów eozy- nofilów i nadreaktywnoœci oskrzeli mo¿na obserwowaæ po 24 i 48 godzinach po prowokacji alergenem, natomiast Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(2), 59-68 wzrost liczby eozynofilów w BAL jest zauwa¿alny ju¿ po komórek progenitorowych w szpiku, które migruj¹ nastêp- 2 godzinach od prowokacji. Eozynofilia w drogach od- nie do b³on œluzowych, gdzie ró¿nicuj¹ siê do komórek dechowych pojawia siê wczeœniej i utrzymuje siê d³u¿ej dojrza³ych pod wp³ywem cytokin produkowanych przez ni¿ w szpiku kostnym [22]. Wyniki te sugeruj¹, ¿e eozy- tkanki objête zapaleniem [25].
nofilopoeza w odpowiedzi na alergen jest regulowana nie tylko poprzez przyspieszenie dojrzewania i podzia³ów Komórki prekursorowe po prowokacji alergenem istniej¹cej puli eozynofilów ale, na dalszym etapie, tak¿e u chorych uczulonych poprzez ekspansjê populacji prekursorów eozynofilów Badania na modelach zwierzêcych alergii znajduj¹ potwierdzenie w badaniach u chorych z alergi¹ w warun- W badaniach Ohkanawarry [20], po prowokacji aler- kach doœwiadczalnej ekspozycji na alergen.
genowej obserwowano nasilon¹ eozynofiliê w BAL, krwi Pod wp³ywem prowokacji alergenem zachodzi sze- obwodowej (pojawia³a siê ona w 3 do 24 godzin po pro- reg zdarzeñ dotycz¹cych komórek bior¹cych udzia³ w za- wokacji i utrzymywa³a przez 21 dni) oraz szpiku kost- paleniu alergicznym. U pacjentów z póŸn¹ faz¹ reakcji nym (od 4 dnia po prowokacji) [20]. Zjawiskom tym to- alergicznej, po 24 godzinach po prowokacji, istotnie wzra- warzyszy³ wzrost stê¿enia IL4, IL5 i GM-CSF w pierw- sta liczba eozynofilów w plwocinie [26,27]. Badania eozy- szych 24 godzinach po prowokacji; w BALu podwy¿- nofiliów we krwi wykaza³y, ¿e po 5 godzinach nastêpuje szone stê¿enia cytokin utrzymywa³y siê do 5 dni po pro- spadek ich liczby, który ustêpuje w 24 godzinie po prowo- wokacji. Nasilona eozynofilia, bazofilia i wzrost liczby kacji. Pocz¹tkowy spadek liczby eozynofilów t³umaczony prekursorów CD34 i kolonii Eo/B –CFU w szpiku my- jest wzmo¿onym nap³ywem komórek do miejsca tocz¹ce- szy poddanych prowokacji obserwowany by³ w badaniach go siê zapalenia.
H. Saito [23]. Badania ze Szwecji wykazuj¹ natomiast, Po prowokacji alergenowej liczba prekursorów Eo/ ¿e u myszy pod wp³ywem prowokacji z ovalbumin¹ do- B-CFU we krwi obwodowej wzrasta [27], natomiast chodzi do znacz¹cego wzrostu liczby komórek CD34+ w szpiku kostnym prowokacja powoduje rozrost ca³ko- w BAL i krwi obwodowej; nie obserwuje siê natomiast witej puli komórek prekursorowych (CD34+), a zw³asz- zmian w liczbie komórek prekursorowych w szpiku [24]. cza prekursorów eozynofilowych (CD34+IL5R+) [26,28].
Badania na zwierzêtach dotycz¹ce kinetyki zmian Wzrost liczby prekursorów koreluje z wzrostem nadre- w iloœci eozynofilów i ich prekursorów pozwalaj¹ podaæ aktywnoœci oskrzeli i rozwojem reakcji póŸnej fazy prawdopodobn¹ sekwencjê zdarzeñ. Zaraz po prowoka- [29,15,26].
cji alergenowej dochodzi do wyrzutu eozynofilów ze szpi- Badania z prób¹ prowokacyjn¹ wykorzystywano ku do kr¹¿enia [20], towarzyszy temu przejœciowy spa- w celu wykrycia mechanizmu odpowiedzialnego za pro- dek liczby eozynofilów w szpiku w trakcie 3-6 godzin po liferacjê i wyrzut prekursorów ze szpiku. Okazuje siê, ¿e prowokacji. Nastêpnie dochodzi do wzmo¿onego dojrze- komórki prekursorowe Eo/B–CFU pobrane ze szpiku po wania prekursorów szpikowych do form dojrza³ych, cze- prowokacji s¹ wra¿liwe na IL-5 [25], natomiast komórki mu towarzyszy wzrost eozynofiliów w szpiku. W trakcie otrzymane z krwi na GM-CSF [27]. Wnioski z powy¿- pierwszych 48 godzin dochodzi do masywnej produkcji szych badañ pozwalaj¹ sformu³owaæ hipotezê, w myœl prekursorów szpikowych w szpiku i ich przedostawania której to IL-5 jest sygna³em pochodz¹cym z dróg odde- siê do krwi obwodowej. Nastêpnie, w trakcie trwania fazy chowych koniecznym do ekspansji i mobilizacji puli ko- lokalnego zapalenia utrzymuje siê wzmo¿ona produkcja mórek prekursorowych ze szpiku [27]. Istotnym czynni- eozynofilów w szpiku, natomiast poziom komórek prekur- kiem dzia³aj¹cym wspólnie z IL-5 jest byæ mo¿e eotaksy- sorowych wraca do normy. Wyniki te sugeruj¹, ¿e eks- na [28]. Po przejœciu do krwi obwodowej komórka traci pansja komórek prekursorowych mo¿e byæ konieczna wra¿liwoœæ na IL-5, ale zachowuje lub nabywa zdolnoœæ tylko w pierwszej fazie po prowokacji, natomiast proces do reagowania na produkowany w miejscu zapalenia GM- wzmo¿onej produkcji eozynofilów jest niezale¿ny i zwi¹- CSF. Postuluje siê tak¿e mo¿liwy efekt autokrynny – gdy¿ zany z przyspieszonym dojrzewaniem normalnej puli prekursory eozynofilów z krwi obwodowej produkuj¹ zwiêkszone iloœci GM-CSF pod wp³ywem próby prowo- Przytoczone powy¿ej wyniki dowodz¹, ¿e do eozy- kacyjnej [27].
nofilii obserwowanej w przebiegu chorób alergicznych mog¹ prowadziæ dwa mechanizmy. Z jednej strony eozy- Komórki prekursorowe we krwi obwodowej i miejscach nopoeza mo¿e zachodziæ w szpiku kostnym, dojrza³e gra- zapalenia u pacjentów z alergi¹ nulocyty kwasoch³onne nastêpnie migruj¹ do tkanek, Badania dotycz¹ce komórek zapalnych i ich prekur- gdzie pod wp³ywem specyficznych sygna³ów uwalniaj¹ sorów we krwi obwodowej wykaza³y, ¿e u pacjentów ato- szereg mediatorów prozapalnych. Z drugiej strony pod- powych obserwuje siê wy¿sz¹ liczbê kr¹¿¹cych eozyno- kreœla siê rolê hemopoezy pozaszpikowej. Pod wp³ywem filów i bazofilów we krwi obwodowej oraz zwiêkszon¹ prowokacji z alergenem dochodzi do zwiêkszonej produkcji liczbê kolonii granuloctarnych uzyskanych w wyniku Makowska J., Kowalski M.L. Rola mobilizacji szpikowych prekursorów komórek zapalnych w rozwoju .
hodowli na metylocelulozie komórek pozyskanych z krwi obserwowano natomiast ró¿nicy istotnej statystycznie po- obwodowej. 40% kolonii granulocytarnych u pacjentów miêdzy pacjentami z atopi¹ i pacjentami z astm¹. Liczba z atopi¹ wytwarza histaminê i wykazuje morfologiê bazo- komórek CD34+/IL5R+ (prekursorów eozynofilowych) by³a wy¿sza u chorych z astm¹ ni¿ u osób z i bez atopii.
Obecnoœæ kolonii eozynofilowych we krwi obwodo- U osób atopowych liczba CD34+/IL5R+ by³a wy¿sza ni¿ wej by³a badana u pacjentów z alergi¹ sezonow¹ na py³ki u nieatopowych [33].
ambrozji i pacjentów z alergi¹ ca³oroczn¹. Na szczycie Tak¿e w tkance zapalnej jak¹ s¹ polipy nosa. obser- sezonu obserwowano znamiennie wiêcej kr¹¿¹cych bazo- wowano obecnoœæ komórek CD34+. U pacjentów leczo- filów ni¿ przed i po sezonie – u pacjentów z ca³oroczn¹ nych steroidami obserwowano zwiêkszon¹ liczbê CD34+ alergi¹ nie by³o ró¿nic w iloœci bazofilów w trakcie roku. komórek w polipach. T³umaczone jest to zahamowaniem U pacjentów z alergi¹ sezonow¹ liczba kolonii bazofilowych dojrzewania komórek prekursorowych przez steroidy [34].
(produkuj¹cych histaminê) spada³a w trakcie sezonu [30].
W bioptatach zmienionej chorobowo skóry u pacjen- Dalsze obserwacje progenitorów bazofilowych wy- tów z atopowym zapaleniem skóry obserwuje siê obec- kaza³y, ¿e na pocz¹tku sezonu obserwuje siê wzrost licz- noœæ mononuklearnych komórek CD34+ [35].
by kr¹¿¹cych prekursorów, natomiast na szczycie sezonu Przytoczone badania wykazuj¹, ¿e alergia atopowa liczba kolonii maleje. U osób atopowych we krwi obwo- wi¹¿e siê z podwy¿szon¹ liczb¹ komórek prekursorowych dowej jest wiêcej komórek prekursorowych posiadaj¹cych powstaj¹cych w szpiku; proces ten ulega nasileniu w trak- na swej powierzchni marker CD34 [7]. Badania Lindena cie naturalnego zaostrzenia. Potwierdza to aktywny udzia³ przynosz¹ dalsze informacje dotycz¹ce kinetyki liczby szpiku w rozwoju zapalenia alergicznego tocz¹cego siê komórek prekursorowych znajduj¹cych siê we krwi ob- w drogach oddechowych.
wodowej u pacjentów z sezonowym, alergicznym nie- ¿ytem nosa w trakcie sezonu pylenia. W trakcie sezonu Cytokiny wp³ywaj¹ce na hemopoezê eozynofilów obserwowano zwiêkszon¹ liczbê dojrza³ych eozynofilów zarówno w kr¹¿eniu, jak i w b³onie œluzowej nosa. Zmia- Proces hemopoezy zarówno miejscowej jak i szpiko- nom tym towarzyszy³o podwy¿szone stê¿enie GM-CSF wej uwarunkowany jest dzia³aniem szeregu czynników.
w pop³uczynach nosa (co ciekawe nie wykrywano IL-5 Rola niektórych z nich w procesie dojrzewania, prolife- i RANTES). W szczycie sezonu obserwowano wzrost racji i ró¿nicowania prekursorów szpikowych zosta³a liczby prekursorów we krwi obwodowej, podczas gdy zdefiniowana. Niemniej pozostaje jeszcze wiele w¹tpli- póŸniej liczba ich obni¿a³a siê[31].
woœci. Prowadzone obecnie badania na myszach pozba- wionych genów dla poszczególnych cytokin (knock-out) W hodowlach z rekombinowan¹ IL-5 izolowanych [36], oraz badania dotycz¹ce podawania przeciwcia³ komórek mononuklearnych nieadheruj¹cych z krwi ob- monoklonalnych blokuj¹cych czynniki hemopoetyczne wodowej (NAMNC) u osób atopowych obserwowano pozwol¹ lepiej zrozumieæ procesy zachodz¹ce w trakcie wiêksz¹ ca³kowit¹ liczbê kolonii i kolonii eozynofiowo/ ekspozycji na alergen oraz wprowadziæ nowe œrodki lecz- bazofilowych. W badaniach oznaczano liczbê komórek nicze (tabela I).
prekursorowych w izolowanej frakcji NAMNC z krwi obwodowej za pomoc¹ cytometrii przep³ywowej i prze- Wp³yw stosowanego leczenia chorób alergicznych na ciwcia³ anty-CD45 i anty-CD34. Oznaczona t¹ metod¹ proces hemopoezy liczba komórek prekursorowych (CD34+) u osób atopo- wych by³a wy¿sza ni¿ u nieatopowych [7, 29]. Liczba Bior¹c pod uwagê omawiany udzia³ komórek pocho- komórek prekursorowych w szpiku by³a równie¿ wy¿sza dzenia szpikowego w rozwoju zapalenia alergicznego, u osób atopowych, a liczba prekursorów CD34+ korelo- analizuje siê wp³yw dotychczas stosowanego leczenia na komórki szpikowe oraz wi¹¿e siê nadzieje z nowymi te- Kr¹¿¹ce we krwi komórki prekursorowe oceniano tak¿e rapiami ukierunkowanymi na szpik kostny. Wziewne ste- u pacjentów podczas zaostrzeñ astmy; liczba ich by³a wy¿- rydy, a tak¿e zwi¹zki dzia³aj¹ce bardziej wybiórczo po- sza ni¿ w okresie stabilnym choroby. Dwa tygodnie po przez antagonizm z receptorami hemopoetycznych cyto- zaostrzeniu liczba Eo/B-CFU obni¿a³a siê istotnie [32].
kin (IL5R) teoretycznie mog¹ wp³ywaæ na proces doj- rzewania i ró¿nicowania prekursorów Eo/B i tym samym Obecnoœæ komórek prekursorowych stwierdzana jest hamowaæ przewlek³y proces zapalny [37].
równie¿ w miejscach tocz¹cego siê zapalenia alergiczne- go. W bioptatach b³ony œluzowej oskrzeli u pacjentów Wp³yw steroidów wziewnych na hemopoezê z astm¹ oskrzelow¹ obserwuje siê zwiêkszon¹ liczbê doj- Kortykosteroidy mog¹ wywieraæ wielokierunkowy rza³ych form eozynofilów, zwiêkszon¹ ekspresjê mRNA wp³yw na zapalenie alergiczne. Zarówno steroidy ogól- IL5R α, w porównaniu do osób atopowych bez astmy noustrojowe, jak i stosowane miejscowo (wziewne) mog¹ i osób nieatopowych. Liczba komórek CD34+ u osób wp³ywaæ na proces hemopoezy szpikowej i hemopoezy z astm¹ by³a wy¿sza ni¿ u osób nieatopowych, nie in situ.
Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(2), 59-68 Tabela I. Rola czynników hemopoetycznych w mobilizacji komórek prekursorowych - komórki zrêbowe szpiku kostnego [68]Dzia³anie: - proliferacja i ró¿nicowanie prekursorów eozynofilowych w szpiku [69-71] - wyd³u¿enie czasu prze¿ycia [75]Zwi¹zek Il-5 z astm¹: - zwiêkszona ekspresja mRNA dla IL-5 w chorobach alergicznych [76-79] - ekspresja mRNA dla IL-5 koreluje z ciê¿koœci¹ choroby [80] - wzrost poziomu IL-5 po prowokacjach alergenowych [81] koreluj¹ce z wzrostem eozynofiliów w drogach - zwiêkszona ekspresja zwi¹zanej z b³on¹ formy receptora dla IL-5 na komórkach prekursorowych CD34+ [82] i eozynofilach u pacjentów z astm¹ [21] - dzia³aj¹ synergistycznie z IL-5 na eozynofilopoezê [83] - odpowiedzialne za wczesne fazy dojrzewania eozynofilów [84] - komórki nab³onkowe dróg oddechowych [85] - limfocyty, makrofagi, eozynofile [86]Dzia³anie: - rekrutacja komórek do miejsca zapalenia [87] - mobilizacja dojrza³ych eozynofilów i ich prekursorów ze szpiku [28] - dzia³anie synergistyczne z IL-5 na mobilizacjê dojrza³ych eozynofilów [88]Zwi¹zek eotaksyny z astm¹: - podwy¿szony poziom eotaksyny w BAL-u pacjentów z astm¹ oskrzelow¹ [89] - eotaksyna nasila poalergenow¹ transmigracjê eozynofilów do miejsca tocz¹cego siê zapalenia [90] - donosowe podanie eotaksyny powoduje nap³yniêcie eozynofilów do b³ony œluzowej nosa [91] - podwy¿szenie stê¿enia eotaksyny w surowicy pacjentów z astm¹ oskrzelow¹ [92] Budesonid hamuje rozwój wczesnej, jak i póŸnej fazy rów [27]. Co ciekawe w szpiku budesonid wp³ywa na reakcji alergicznej, zmniejsza nadreaktywnoœæ oskrzeli i ha- liczbê komórek prekursorowych reaguj¹cych na IL-5, na- muje wywo³any przez prowokacjê wziewnym alergenem tomiast we krwi na liczbê Eo/B-CFU wra¿liwych na wzrost liczby kr¹¿¹cych we krwi obwodowej eozynofi- GM-CSF. Byæ mo¿e komórki prekursorowe przechodz¹c lów i ich prekursorów [13,27,38]. Steroidy obni¿aj¹ liczbê ze szpiku do kr¹¿enia trac¹ wra¿liwoœæ na IL-5, nato- prekursorów eozynofilowych obecnych we krwi obwo- miast staj¹ siê podatne na dzia³anie GM-CSF.
dowej podczas zaostrzenia astmy oskrzelowej [32]. Pod- Wziewne steroidy mog¹ wywieraæ swe dzia³anie prze- czas wycofywania terapii steroidowej mo¿na zaobserwo- ciwzapalne b¹dŸ poprzez zmniejszenie syntezy cytokin waæ wzrost liczby Eo/B-CFU, który koreluje ze spadkiem hemopoetycznych przez tkanki dróg oddechowych [39], b¹dŸ te¿ poprzez obni¿enie wra¿liwoœci komórek prekur- U pacjentów z astm¹ umiarkowan¹, steroidy wziew- sorowych na czynniki takie jak GM-CSF [3,27]. Udowod- ne znacz¹co hamowa³y wywo³ywan¹ alergenem zarów- niono, ¿e budesonid hamuje syntezê cytokin (GM-CSF no wczesn¹, jak i póŸn¹ fazê reakcji, obni¿a³y tak¿e eozy- i IFN-gamma) przez makrofagi pêcherzyków p³ucnych pa- nofiliê w plwocinie i krwi obwodowej [28]. Budesonid cjentów z astm¹ oskrzelow¹, a tym samym hamuje uwal- obni¿a³ podstawowy poziom Eo/B CFU (baseline) w szpi- nianie cytokin prozapalnych przez inne komórki nacieku ku, nie wp³yn¹³ natomiast na poalergenow¹ proliferacjê [40]. Wziewne steroidy wp³ywaj¹ na stê¿enie IL-5 prekursorów (Eo/B-CFU i komórek Cd34+IL5Rα+) [28]. i GM-CSF w pop³uczynach z nosa osób z alergicznym nie- Odwrotne zjawisko obserwowane jest we krwi obwodo- ¿ytem [57-39]. Wziewne steroidy wp³ywaj¹ równie¿ na wej; spoczynkowy poziom prekursorów pozostaje ten sam, ekspresjê receptora dla IL-5 na eozynofilach. Postuluje siê, mimo kuracji budesonidem, natomiast steroid skutecznie ¿e poprzez mechanizm alternatywnego sk³adania wzma- hamuje poalergenowy wzrost liczby kr¹¿¹cych prekurso- gaj¹ ekspresjê formy rozpuszczalnej, hamuj¹c ekspresjê Makowska J., Kowalski M.L. Rola mobilizacji szpikowych prekursorów komórek zapalnych w rozwoju .
formy zwi¹zanej z b³on¹ [41]. Pocz¹tkowo zak³adano, ¿e W badaniach Braccioniego i wsp. wykazano, ¿e leu- budesonid hamuj¹c syntezê cytokin hemopoetycznych kotrien LTD4 dzia³a synergistycznie z GM-CSF na wzrost w drogach oddechowych wp³ywa na przekazywanie sy- komórek prekursorowych pozyskanych z krwi obwodo- gna³ów, produkcjê prekursorów i ich uwalnianie do krwi. wej pacjentów atopowych, natomiast na prekursory za W ostatnich badaniach [21] zaobserwowano, ¿e po 12 go- szpiku dzia³a tylko w obecnoœci IL-5 [44].
dzinach od prowokacji alergenowej u myszy poddanych Badania te wykaza³y, ¿e antagoniœci receptora cys LT1 steroidoterapii nastêpuje zahamowanie eozynofiliów we tacy jak montelukast, mog¹ zahamowaæ stymuluj¹cy krwi i BALF, jednak poziom zarówno eotaksyny, jak i IL-5 wp³yw leukotrienów na hemopoezê eozynofilów. Anta- w BALF siê nie zmienia. Tak wiêc, hamuj¹cy wp³yw bu- goniœci cysLT1RT mog¹ równie¿ zahamowaæ produkcjê desonidu na eozynofiliê nie jest zwi¹zany ze zwiêkszon¹ cytokin hemopoetycznych (IL-4, IL-5 i GM-CSF) przez produkcj¹ cytokin w drogach oddechowych. Byæ mo¿e komórki jednoj¹drowe stymulowane alergenem [52].
steroidy nie wp³ywaj¹ na wyrzut prekursorów poprzez ob- ni¿enie stê¿enia cytokin w drogach oddechowych, ale Kwas retinowy (ATRA – all trans retinoic acid) modyfikuj¹ ich stê¿enie w szpiku. Zaobserwowano, ¿e po Jakkolwiek steroidy korzystnie wp³ywaj¹ na proces prowokacji alergenem dochodzi do wzrostu liczby komó- dojrzewania, ró¿nicowania i wyrzutu komórek prekurso- rek CD3+ w szpiku, które produkuj¹ IL-5 [42], tak wiêc rowych ze szpiku to poszukiwane s¹ inne leki maj¹ce bar- byæ mo¿e zwiêkszony wyrzut komórek ze szpiku zwi¹za- dziej selektywny wp³yw na populacjê eozynofilów i bazofi- ny jest z lokaln¹ produkcj¹ cytokin [21].
lów. Du¿e nadzieje wi¹¿e siê z zastosowaniem kwasu reti- W polipach nosa obecna jest podœluzówkowo pewna nowego w terapii chorób alergicznych. ATRA posiada sil- liczba prekursorów szpikowych CD45/34+ [34], która ne w³aœciwoœci moduluj¹ce hemopoezê – promuje rozwój zwiêksza siê podczas miejscowej steroidoterapii (równo- linii granulocytarnych w liniach komórkowych bia³aczko- czeœnie spada liczba dojrza³ych eozynofilów), towarzyszy wych in vitro [53] oraz in vivo [54].
temu obni¿enie stê¿enia GM-CSF i innych hemopoetyn ATRA hamuje dojrzewanie Eo/B-CFU zarówno w po- [43,34]. Zahamowaniu mo¿e ulec tak¿e wzmo¿ona syn- cz¹tkowych [55], jak i póŸniejszych etapach rozwoju linii teza GM-CSF przez Eo/B-CFU pod wp³ywem prowoka- prekursorów [56]. Ekspozycja komórek linii Eo/B (wyka- cji alergenowej [27]. Sugeruje siê, ¿e steroidy wp³ywaj¹ zuj¹cych ekspresjê IL-5R i syntetyzuj¹cych MBP) na na zahamowanie procesu dojrzewania komórek prekur- kwas retinowy po 48 godzinach spowodowa³a zahamo- sorowych do form dojrza³ych w miejscu zapalenia, co pro- wanie ekspresji mRNA dla IL-5R i zmniejszenie syntezy g³ównego bia³ka zasadowego (MBP). Po 5 dniach ko- Podsumowuj¹c, steroidoterapia mo¿e wp³ywaæ na mórki wykazywa³y morfologiê dojrza³ych neutrofilów i wy- wyrzut prekursorów ze szpiku, hamowaæ proces ich na- kazywa³y ekspresjê mRNA receptora dla czynnika sty- p³ywu do dolnych i górnych dróg oddechowych, a tak¿e muluj¹cego tworzenie kolonii granulocytarnych – G-CSF hamowaæ dojrzewanie niedojrza³ych komórek prekurso- [56]. W hodowlach komórek szpiku kostnego ATRA se- rowych. Wydaje siê, ¿e wziewne steroidy wywieraj¹ swój lektywnie hamuje ró¿nicowanie linii Eo/B, nie ma zaœ efekt na hemopoezê zarówno bezpoœrednio, jak i poœred- wp³ywu na ró¿nicowanie linii mieloidalnej neutrofilów [57].
nio poprzez blokowanie lokalnej produkcji cytokin proza- Podobny efekt kwas retinowy wywiera na ró¿nicowanie komórek CD34+ z krwi pêpowinowej [58,59]. ATRA powoduje obni¿enie ekspresji IL5Rα na komórkach CD34+ pozyskanych z krwi pêpowinowej [57] oraz moduluje eks- presjê izoform receptora dla IL5 – hamuje ekspresjê izo- Leukotrieny cysteinylowe s¹ wa¿nymi mediatorami formy b³onowej, zwiêkszaj¹c równoczeœnie transkrypcjê w patofizjologii chorób alergicznych, odgrywaj¹ istotn¹ mRNA rozpuszczalnej formy receptora [60].
rolê w podtrzymywaniu zapalenia tocz¹cego siê w dro- gach oddechowych [44]. Leukotrieny zwiêkszaj¹ eozy- Przeciwcia³a przeciw IL-5 nofiliê w drogach oddechowych poprzez nasilenie che- motaksji [45,46] i przed³u¿enie czasu prze¿ycia eozynofi- Ze wzglêdu na znacz¹c¹ rolê interleukiny 5 w powsta- lów [47]. Badania dotycz¹ce wp³ywu leukotrienów cy- waniu i utrzymywaniu ezoynofilii, bêd¹cej cech¹ zapale- nia alergicznego, cytokina ta wydaje siê byæ naturalnym steinylowych na hemopoez¹ eozynofilów przynosz¹ celem interwencji leczniczych.
sprzeczne wyniki. W niektórych badaniach wykazano wp³yw stymulacyjny LTB4, LTC4 i LTD4 na formowa- Badania na myszach leczonych przeciwcia³ami anty IL-5 nie kolonii [48,44], w innych natomiast zaobserwowano wykaza³y zahamowanie liczby eozynofilów w BAL-u i biop- zahamowanie wzrostu kolonii mieloidalnych pod wp³ywem tatach oskrzeli na ponad 8 tygodni [61]. Tak¿e badania na LTB4 i LTC4 [49]. Receptor dla leukotrienów cysteinylo- œwinkach morskich wykaza³y zale¿ne od dawki zmniejsze- wych cys LT1 R obecny jest na komórkach CD34+ [50,51], nie eozynofilii p³ucnej, co korelowa³o ze spadkiem tak wiêc leukotrieny mog¹ wp³ywaæ bezpoœrednio na pro- nadreaktywnoœci oskrzeli [62]. Przeciwcia³a anty-IL-5 po- liferacjê i ró¿nicowanie komórek prekursorowych.
woduj¹ obni¿enie poalergenowego wzrostu liczby prekursorów eozynofilowych w szpiku [63].
Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(2), 59-68 W randomizowanych badaniach przeprowadzonych uzasadnione wydaje siê zainteresowanie szpikiem kost- przez Leckie i wsp., pacjenci otrzymywali przeciwcia³a nym jako niewyczerpanym Ÿród³em komórek prekursoro- anty IL-5 lub placebo. Pojedyncza dawka przeciwcia³ wych. Stworzona przez Denburga i wsp. teoria miejsco- spowodowa³a utrzymuj¹ce siê obni¿enie liczby eozynofi- wej hemopoezy poci¹ga za sob¹ liczne implikacje tera- liów w plwocinie i zapobiega³a poalergenowemu wyrzu- peutyczne. Wprowadzenie bardziej skutecznych leków towi eozynofilów ze szpiku. Niemniej nie zaobserwowa- maj¹cych wybiórczy inhibicyjny wp³yw na ró¿nicowa- no istotnego wp³ywu przeciwcia³ na nadreaktywnoœæ nie i dojrzewanie komórek prekursorowych eozynofiliów oskrzeli i rozwój reakcji póŸnej fazy [64]. Tak wiêc zaha- i bazofilów (ATRA) oraz na cytokiny reguluj¹ce ich doj- mowanie jednego szlaku dojrzewania komórek zapalnych rzewanie mo¿e staæ siê prze³omowym momentem w le- nie jest wystarczaj¹ce do wyt³umienia objawów choroby. czeniu chorób alergicznych, rozumianych jako schorzenie ca³ego organizmu, a nie tylko pojedynczego narz¹du.
Choroby alergiczne maj¹ charakter ogólnoustrojowy, a ich pod³o¿e zapalne nie ulega w¹tpliwoœci. Tym bardziej 1. Agosti JM, Sprenger JD, Lum LG i wsp. Transfer of allergic 16. Inman MD. Bone marrow events in animal models of allergic specific IgE-mediated hypersensitivity with allogenic bone inflammation and hyperresponsiveness. J Allergy Clin Immunol marrow transplantation. N Eng J Med 1988; 319: 1623-1628.
2. Rietz H, Plummer AL, Gal AA. Asthma as a consequence of 17. Inman M, Denburg J, Ellis R i wsp. The effect of treatement bone marrow transplantation. Chest 2002; 122: 369-370.
with budesonide or PGE2 in vitro on allergen – induced increases 3. Denburg J. Bone marrow in atopy and asthma: Hemopoietic in canine bone marrow progenitors. Am J Resp Cell Mol Biol mechanisms in allergic inflammation. Immunology Today 1999; 18. Denburg J, Telizyn S, Belda A i wsp. Increased numbers of 4. Upham J, Hayes L, Lundhal J i wsp. Reduced expression of circulating basophil progenitors in atopic patients. J Allergy Clin hemopoietic cytokine on the cord blood progenitors in neonates at risk of atopy. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 370-375.
19. Gaspar Elsas M, Joseph D, Elsas X, Vargafting B: Rapid increase 5. Piccini MP, Mecacci F, Sampognaro S i wsp. Aeroallergen in bone marrow eosinophil production and responses to sensitization can occure during fetal life. Int Arch Allergy Immunol eosinopoietic interleukins triggered by inranasal allergen challenge. Am J Resp Cell Mol Biol 1997; 17: 404-413.
6. Skotnicki AB, Jab³oñski M, Szostek M i wsp. Charakterystyka 20. Ohkanawarra Y, Lei XF, Stampfli MR i wsp. Cytokine and macierzystej komórki hemopoezy i jej biologicznego markera- eosinophil responses in the lung, periphelial blood and bone moleku³y CD34. Przegl Lek 1999; 56, Suppl: 17-21.
marrow compartments in a murine model of allergen-induced airway inflammation. Am Resp Cell Mol Biol 1997; 16: 510-520.
7. Denburg J, Wooley M, Leber B i wsp. Basophil and eosinophil differentiation in allergic reactions. J Allergy Clin Immunol 1994; 21. Tomaki M, Zhao L, Lundhal J i wsp. Eosinophilopoiesis in a murine model of allergic eosinophilia: involvement of bone marrow IL5 and IL5 receptor α. J Immunol 2000; 165: 4040-4050.
8. Weller P. Human eosinophil. J Allergy Clin Immunol 1997; 100: 22. Inman M, Ellis R, Wattie J i wsp. Allergen-induced increase in airway responsiveness, airway eosinophilia and bone marrow 9. Denburg J, Sehmi R, Saito H i wsp. Systemic aspects of allergic eosinophil progenitors in mice. Am J Resp Cell Mol Biol 1999; disease: bone marrow responses. J Allergy Clin Immunol 2000; 23. Saito H, Howie K, Wattie J i wsp. Allergen-induced murine upper 10. Isogai S, Miyata S, Martin J i wsp. CD4+ T cells migrate from airway inflammation: local and systemic changes in murine airway to bone marrow following antigen inhalation in rats.
experimental allergic rhinitis. Immunology 2001; 104: 226-234.
24. Johannson AK, Sergejeva S, Malmhall C i wsp. Allergen-induced 11. Wood L, Sehmi R, Dorman S i wsp. Allergen-induced increases in increase of CD34+ cells in blood and airways in mice. Allergy bone marrow T lymphocytes and interleukin-5 expression in subjects with asthma. Am J Resp Crit Care Med 2002; 166: 883-889.
25. Foster P. Allergic networks regulating eosinophilia. Am J Resp 12. Kowalski ML. Sinusitis and asthma. Acta Microb Immunol 26. Sehmi R, Wood L, Watson R i wsp. Allergen-induced increases in 13. Wolley MJ, Denburg J, Ellis R i wsp. Allergen-induced changes IL5 α-subunit expression on bone marrow-derived CD34+ cells in bone marrow progenitors and airways responsiveness in dogs from asthmatic subjects. J Clin Invest 1997; 100: 2466-2476.
and the effect of inhaled budesonide on these parameters. Am J Resp Cell Mol Biol 1994; 11: 600-606.
27. Gauvreau G, Wood J, Sehmi R i wsp. The effects of inhaled budesonide on circulating eosinophil progenitors and their 14. Inman M, Denburg J, Ellis R i wsp. Allergen-induced increase in expression of cytokines after allergen challenge in subjects with bone marrow progenitors in airway hyperresponsive dogs: atopic asthma. Am J Resp Crit Care Med 2000; 162: 2139-2144.
regulation by serum hemopoietic factor. Am J Resp Cell Mol 28. Wood L, Sehmi R, Gauvreau G i wsp. An inhaled corticosteroid, budesonide reduces baseline but not allergen – induced increases 15. Wood L, Inman M, Denburg J i wsp. Allergen challenge increases in bone marrow inflammatory cell progenitors in asthmatic cell traffic between bone marrow and lung. Am J Resp Cell Mol subjects. Am J Resp Crit Care Med 1999; 159: 1457-1463.
Makowska J., Kowalski M.L. Rola mobilizacji szpikowych prekursorów komórek zapalnych w rozwoju .
29. Sehmi R, Howie K, Sutherland R i wsp. Increased levels of CD34+ 46. Fregonese L, Silvestri M, Sabatini F i wsp. Cysteinyl leukotrienes hemopoietic progenitor cells in atopic subjects. Am J Resp Cell induce human eosinophil locomotion and adhesion molecule expression via CysLT1 receptor-mediated mechanism. Clin Exp 30. Otsuka H, Dolovich J, Befus D i wsp. Basophilic cell progenitors, nasal metachromatic cells and peripheral blood basophils in 47. Lee E, Robertson T, Smith J i wsp. Leukotriene receptor ragweed allergic patients. J Allergy Clin Immunol 1986; 78: antagonists and synthesis inhibitors reverse survival in eosinophils of asthmatic individuals. Am J Resp Crit Carte Med 31. Linden M, Svensson C, Andersson M i wsp. Circulating eosinophil/basophil progenitors and nasal mucosal cytokines in 48. Miller AM, Weiner RS, Ziboh VA. Evidence for the role of seasonal allergic rhinitis. Allergy 1999; 54: 212-219.
leukotrienes C4 and D4 as essential intermediates in CSF- 32. Gibson PG, Dolovich J, Girgis-Gabardo AM i wsp. The stimulated human myeloid colony formation. Exp Haematol inflammatory response in asthma exacerbations: change in circulating eosinophils, basophils and their progenitors. Clin Exp 49. Estrov Z, Halperin DS, Coceani F i wsp. Modulation of human bone marrow haematopoiesis by leukotrienes in vitro. Br J 33. Robinson D, Damia R, Zeibecoglou K i wsp. CD34+/Interleukin 5 R α mRNA+ cells in the bronchial mucosa in asthma: potential 50. Figueroa DJ, Breyer RM, Defoe SK i wsp. Expression of the eosinophil progenitor. Am J Resp Cell Mol Biol 1999; 20: 9-13.
cysteinyl leukotriene 1 receptor in normal human lung and 34. Kim Y, Uno M, Mamilos D i wsp. Immunolocalization of CD34+ peripherial blood leukocytes. Am J Resp Crit Care Med 2001; hemopoietic cells in nasal polyps. Effect of topical cortocosteroids.
Am J Resp Cell Mol Biol 1999; 20, 388-397.
51. Bautz F, Denzlinger C, Kanz L i wsp. Chemotaxis and 35. Mastrandrea F, Cadario G, Nicotra MR i wsp. Hemopoietic transendothelial migration of CD34+ hemopoietic progenitor progenitor cells in atopic dermatitis skin lesions. Invest Allergol cells induced by the inflammatory mediator leukotriene D4 are mediated by the 7-membrane receptor CysLT1. Blood 2001; 97: 36. Górska M, Kowalski ML: Knock-out genowy - zastosowanie w badaniach medycznych. Alergia Astma Immunologia 1997; 52. Tohda Y, Nakahara H, Kubo H i wsp. Effects of ONO-1078 (pranlukast) on cytokine production in peripheral blood mononuclear cells of patients with bronchial asthma. Clin Exp 37. Denburg J, Sehmi R, Upham J i wsp. Regulation of IL5 and IL5 receptor expression in the bone marrow of allergic asthmatics.
Int Arch Allergy and Immunol 1999; 118: 101-103.
53. Breitman TR, Selonick SE, Collins SJ. Induction of differentiation 38. Gauvreau G, Doctor J, Watson R i wsp. Effects of inhaled of the human promyelocytic leukemia cell line (HL-60) by retinoic budesonide on allergen-induced airway responses and airway acid. Proc Natl Acad Sci USA 1980; 77: 2936-2940.
inflammation. Am J Resp Crit Care Med 1996; 154: 1267-1271.
54. Warrell RPJ, Frankel SR, Miller WHJ i wsp. Differentiation 39. Linden M, Svensson C, Andersson E i wsp. Acute effect of therapy of acute promyelocytic leukemia with tretinoin (All-trans- topical budesonide on nasal mucosal GM-CSF and IL5 after retinoic-acid). N Eng J Med 1991; 324: 1385-1393.
allergen challenge in allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 1999; 55. Leber B, Denburg J. Retinoic acid modulation of induced basophil differentiation. Allergy 1997; 52: 1201-1206.
40. John M, Lim S, Seybold J i wsp. Inhaled corticosteroids increase 56. Paul CC, Mahrer S, Tolbert M i wsp. Changing the differentiation interleukin 10 but reduce macrophage inflammatory protein program of hematopoietic cells: retinoic acid - induced shift of 1-alpha, GM-CSF and IFN-gamma release from alveolar eosinophil - committed cells to neutrophils. Blood 1995; 86: macrophages in asthma Am J Resp Crit Care Med 1998; 157: 57. Upham J, Sehmi R, Hayes LM i wsp. Retinoic acid modulates 41. Hellman C, Lonnkvist K, Hedlin G i wsp. Down-regulated IL5 IL5 receptor expression and selectively inhibits eosinophil- receptor expression on periphelial blood eosinophils from basophil differentiation of hemopoietic progenitor cells. J Allergy budesonide - treated children with asthma. Allergy 2002; 57: 58. Baatjes AJ, Crawford L, Cyr M i wsp. The combined effect of 42. Minshall EM, Schleimer R, Cameron L i wsp. Interleukin 5 All Trans Retinoic Acid and the glucocorticoid, budesonide, on expression in the bone marrow of sensitized Balb/c mice after eosinophil differentiation from cord blood-derived CD34+ allergen challenge. Am J Resp Crit Care Med 1998; 158: 951-957.
progenitor cells in vitro. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 43. Kim Y, Nakagava N, Nakano K i wsp. Stem Cell Factor in nasal polyposis and allergic rhinitis: Increased expression by structural 59. Upham JW, Hayes LM, Sehmi R i wsp. Retinoic acid selectively cells is suppressed by in vivo topical corticosteroids. J Allergy inhibits IL5 receptor expression during differentiation of hemopoietic progenitor cells. J Allergy Clin Immunol 1998; 101: S214.
44. Braccioni F, Dorman SC, O’Byrne P i wsp. The effect of cysteinyl 60. Denburg J, Sehmi R, Upham J. Regulation of Il5 receptor on leukotriens on growth of eosinophil progenitors from peripheral eosinophil progenitors in allergic inflammation: role of retinoic blood and bone marrow of atopic subjects. J Allergy Clin acid. Int Arch allergy Immunol 2001; 124: 246-248.
61. Egan RW, Athwal E, Bodmer MW i wsp. Effect of SCH 55700, 45. Beswick EN, Gauvreau GM, Sehmi R i wsp. The effect of LTD4 a humanized monoclonal antibody to human interleukin 5, on and LTE4 on migrational responses of peripherial blood eosinophilic responses and bronchial hyperreactivity. Arzneimittel- eosinophils from atopic subjects. Am J Resp Crit Care Med 2000; Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(2), 59-68 62. Sitkauskiene B, Sjostrand M, Malmhall C i wsp. Anti-IL5 78. Bradding P, Feather IH, Wilson S i wsp. Immuno-localization of antibody reduces the increase of CD34+ eosinophils in a mouse cytokines in the nasal mucosa of normal and perennial rhinitic model of airway allergic eosinophilia. (abstract) Eur Resp J 2002; subjects. J Immunol 1993; 151: 3853-3865.
79. Walker C, Bauer W, Braun RK i wsp. Activated T cells and 63. Van Oosterhout AJ, Ladenius AR, Savelkoul HF i wsp. Effect cytokines in bronchoalveolar lavages from patients with various of anti IL5 and IL5 on airway hyperreactivity and eosinophils in lung diseases associated with eosinophilia. Am J Recp Crit Care guinea pigs. Am Rev Respir Dis 1993; 147: 548-552.
64. Leckie MJ, Brinke A, Khan J i wsp. Effects of an interleukin 5 80. Humbert M, Corrigan C, Kimmit P i wsp. Relationship between blocking monoclonal antibody on eosinophils, airway hyper- IL4 and IL5 mRNA expression and disease severity in atopic responsiveness, and the late asthmatic response. Lancet 2000; asthma. Am J Resp Crit Care 1997; 156: 704-708.
81. Rensen EL, Stirling RG, Scheerens J i wsp. Evidence for systemic 65. Greefender S, Umland SP, Cuss FM i wsp. Th2 Cytokines and rather than pulmonary effects of interleukin –5 administration asthma. The role of interleukin-5 in allergic eosinophilic disease.
in asthma. Thorax 2001; 56: 935-940.
82. Yasruel Z, Humbert M, Kotsimbos T i wsp. Membrane-bound 66. Shiota Y, Arikita H, Horita N i wsp. Intracellular IL5 and T- and soluble alpha IL5 receptor mRNA in the bronchial mucosa lymphocyte subsets in atopic and nonatopic bronchial asthma.
of atopic and nonatopic asthmatics. Am J Resp Crit Care 1997; J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 294-298.
67. Dubucquoi S, Desreumaux P, Janin A i wsp. Interleukin 5 83. Takamoto M, Sugane K. Synergism of IL3, IL5 and GM-CSF synthesis by eosinophils: association with granules and on eosinophil differentiation and its application for an assay of immunoglobulin-dependent secretion. J Exp Med 1994; 179: murine IL5 as an eosinophil differentiation factor. Immunol Lett 68. Hogan M, Piktel D, Landreth K. IL5 production by bone marrow 84. Sonoda Y, Arai N, Ogawa M. Humoral regulation of eosino- stromal cells: implications for eosinophilia associated with philopoiesis in vitro: analysis of the targets of interleukin 3, asthma. J Allergy Clin Immunol 2000; 106: 329-336.
granulocyte/macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) 69. Palfarman R, Collins P, Severs N i wsp. Mechanism of acute and interleukin 5. Leukemia 1989; 3: 14-18.
eosinophil mobilization from the bone marrow stimulated by IL5: 85. Ponath PD, Qin S, Ringler DJ i wsp. Cloning of the human the role of specyfic adhesion molecules and phosphatidylinositol eosinophil chemoattractant eotaxin. Expression, receptor binding 3-kinase. J Exp Med 1998; 188: 1621-1632.
and functional properties suggest a mechanism for the selective 70. Clutterbuck EJ, Hirst EMA, Sanderson CJ. Human interleukin- recruitement of eosinophils. J Clin Invest 1996; 97: 604-612.
5 (IL-5) regulates the production of eosinophils in human bone 86. Guttierez-Ramos JC, Lloyd C,Gonzalo JA. Eotaxin from an marrow cultures: comparison and interaction with IL-1, IL-3, eosinophilic chemokine to a major regulator of allergic IL-6 and GM-CSF. Blood 1989; 73: 1504-1512.
inflammation. Immunology Today 1999; 20: 500-504.
71. Egan RW, Umland SP, Cuss FM i wsp. Biology of interleukin 5 87. Matthews AN, Friend DS, Zimmermann MN i wsp. Eotaxin is and its relevance to allergic disease. Allergy 1996; 51: 71-81.
required for the baseline level of tissue eosinophils. Proc Natl 72. Resnick MB, Weller PF: Mechanisms of eosinophil recruitment.
Am J Resp Cell Mol Biol 1993; 8: 349-355.
88. Lilly C, Nakamura H, Belostotsky O i wsp. Eotaxin expression 73. Warringa RAJ, Schweizer RC, Maikoe T i wsp. Modulation of after segmental allergen challenge in subjects with atopic asthma.
eosinophil chemotaxis by interleukin-5. Am Resp Cell Mol Biol Am J Resp Crit Care Med 2001; 163: 1669-1675.
89. Palfarman RT, Collins PD, Wiliams TJ i wsp. Eotaxin induces 74. Kita H, Weiler D, Abu-Ghazaleh R i wsp. Release of granule a rapid release of eosinophils and their progenitors from the bone proteins from eosinophils cultured with Il-5. J Immunol 1992; 90. Lonnkvist K, Moshfegh A, Pedroletti C i wsp. Increased 75. Yamaguchi Y, Suda T, Oha S i wsp. Analysis of the survival of eosinophil transmigration after nasal challenge in children with mature human eosinophils: interleukin-5 prevents apoptosis in allergic asthma and rhinitis. Allergy 2002; 57: 1200-1204.
mature human eosinophils. Blood 1991; 78: 2542-2547.
91. Górski P, Wittczak T, Awlusiak J i wsp. Eotaxin but not MCP-3 76. Broide DH, Pain MM, Firestein GS. Eosinophil express induces eosinophil influx into nasal fluid in allergic patients.
interleukin 5 and granulocyte macrophage - colony - stimulating factor mRNA at sites of allergic inflammation in asthmatics.
92. Jahn-Rozyk K, Plusa T, Mierzejewska J. Blood serum eotaxin and eosinophil cationic protein in asthmatic patients. Pol 77. Hamid Q, Boguniewicz M, Leung DYM. Differential in situ cytokine gene expressionin acute version of atopic dermatitis.

Source: http://www.mediton.eu/library/aai_volume-8_issue-2_article-324.pdf