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Farmacoterapia de las secuelas cognitivas secundarias a traumatismo craneoencefálico S. Ríos-Romenets, B. Castaño-Monsalve, M. Bernabeu-Guitart
FARMACOTERAPIA DE LAS SECUELAS COGNITIVAS SECUNDARIAS A TRAUMATISMO CRANEOENCEFÁLICO Resumen. Objetivo. Revisar y correlacionar las alteraciones cognitivas más comunes secundarias al traumatismo craneoen-
cefálico (TCE), la neurobiología de estos déficit y la posible modulación neurofarmacológica. Desarrollo. A partir de una
compleja cascada de daños a nivel cerebral, el paciente con TCE puede experimentar alteraciones en diferentes niveles y gra-
dos del dominio cognitivo, de las cuales las más comunes son: alteración del nivel de alerta, disminución de la velocidad del
procesamiento de la información, déficit de atención, memoria y aprendizaje, alteraciones del lenguaje y de la comunicación,
y alteración de la función ejecutiva. Los mecanismos patológicos causantes del daño cerebral son diversos, como contusiones
focales, daño axonal difuso, daño citotóxico y excitotoxicidad neurotransmisora. Existen fármacos que interfieren en las fun-
ciones cognitivas. Entre los medicamentos que mejoran el rendimiento cognitivo están los dopaminérgicos, psicoestimulantes,
algunos antidepresivos e inhibidores de la colinesterasa. Conclusiones. El estudio de la neuromodulación farmacológica de
las alteraciones cognitivas secundarias al TCE se encuentra en una etapa inicial. La información de que disponemos sobre
las bases neuroquímicas de la cognición y de las alteraciones cognitivas debidas al TCE sugieren que la estimulación de fun-
ciones catecolaminérgicas y colinérgicas son los objetivos más importantes en la intervención farmacológica en este grupo de
pacientes. [REV NEUROL 2007; 45: 563-70]
Palabras clave. Alteraciones cognitivas. Dopaminérgicos. Inhibidores de la colinesterasa. Neurotransmisores. Psicoestimu-
lantes. Tratamiento. Traumatismo craneoencefálico.
INTRODUCCIÓN
secundarios al TCE, en la práctica clínica, se están utilizando Las secuelas del traumatismo craneoencefálico (TCE) pueden fármacos para el tratamiento de dichas secuelas [1,6,9]. Esta re- manifestarse de distintas maneras y producir una amplia gama visión pretende correlacionar las alteraciones cognitivas más de alteraciones cognitivas, conductuales, emocionales y sensiti- comunes secundarias al TCE, la neurobiología de estos déficit y la posible modulación neurofarmacológica de estas secuelas Los déficit cognitivos son las secuelas más discapacitantes tras un TCE. Los más comunes son disminución del nivel dealerta, disminución de la velocidad del procesamiento de la in-formación, déficit de atención, memoria y aprendizaje, altera- ALTERACIONES COGNITIVAS MÁS
ciones del lenguaje y de la comunicación, y afectación de las COMUNES SECUNDARIAS AL TCE
funciones ejecutivas [1-3]. Todas las funciones mencionadas Después de un TCE moderado a grave, los cambios en la cogni- tienen un papel primordial en las actividades de la vida diaria ción son más importantes y persistentes según el lugar y la ex- del individuo, y su persistencia en el tiempo puede llevar a un deterioro en la independencia y la funcionalidad [4]. Las alteraciones cognitivas se producen por tres mecanis- Nivel de alerta (arousal) y déficit de atención
mos principales: el daño anatómico que sufre el cerebro debido El déficit de atención se considera una de las alteraciones más al impacto traumático directo en las áreas corticales, subcortica- frecuentes y persistentes tras un TCE, y tiene una gran repercu- les y del tronco del encéfalo, la desconexión axonal entre estas sión en el resto de las funciones cognitivas, como, por ejemplo, la áreas cerebrales [5-8] y/o la afectación de las proyecciones neu- memoria [10]. Los pacientes presentan distractibilidad y dificul- roquímicas aferentes que participan en la modulación de las tades para atender a más de un elemento a la vez [11]. Se han des- crito trastornos en distintas esferas de la atención: atención selec- Las secuelas cognitivas pueden ser tan graves que incluso, tiva o focalizada, atención dividida y atención sostenida [12]. en ocasiones, generan una demencia postraumática, que lleva alpaciente a un estado de dependencia e invalidez. Memoria y aprendizaje
Aunque las consecuencias bioquímicas del TCE no están Se pueden diferenciar tres grandes déficit en la memoria: déficit completamente estudiadas y hasta ahora no se ha aprobado nin- en la capacidad de procesamiento de la información, déficit en gún medicamento para el tratamiento de los déficit cognitivos la capacidad de almacenar información en la memoria a largoplazo y déficit en la capacidad de recuperar información alma-cenada [11].
Aceptado tras revisión externa: 25.09.07. La memoria inmediata o memoria de trabajo suele conser- Unidad del Daño Cerebral Adquirido. Instituto de Neurorrehabilitación varse, pero con un marcado contraste entre la capacidad para re- Guttmann. Badalona, Barcelona, España. cordar acontecimientos y habilidades previas al TCE y la capa- Correspondencia: Dra. Silvia Ríos Romenets. Unidad del Daño Cerebral cidad para aprender y retener nueva información [10].
Adquirido. Instituto de Neurorrehabilitación Guttmann. Camí de Can Ruti,s/n. E-08916 Badalona (Barcelona). Fax: +34 934 977 703. E-mail: silvia.
riosrom@hotmail.com Velocidad del procesamiento de la información
En el paciente con TCE, disminuye la velocidad con que el ce- rebro procesa de forma eficaz las distintas informaciones recibi- que causa las alteraciones cognitivas características del TCE das, lo que repercute en todos los demás procesos cognitivos.
[14]. Es como si después de una ‘tormenta’ viniera un ‘silencio Este síntoma es característico de pacientes con daño axonal di- Lenguaje y comunicación
NEUROTRANSMISORES EN EL TCE
Después de un TCE pueden presentarse alteraciones lingüísti- Glutamato
cas, como la anomia o falta de iniciativa para hablar, debido a El glutamato es uno de los principales neurotransmisores exci- lesiones focales de predominio anterior, o bien un mutismo por tatorios en el sistema nervioso central. Cuando se libera en can- lesiones difusas, que posteriormente evolucionan hacia una re- tidades excesivas, como en la fase aguda del TCE, induce pro- ducción del material lingüístico, aumento de las repeticiones y cesos oxidativos importantes y la activación de enzimas proteo- contenido inadecuado. La disartria es frecuente en los TCE y se líticas, que lesionan o destruyen las neuronas y/o sus terminales caracteriza por lentitud, imprecisión e incoordinación de los axonales [14]. Se ha evidenciado que los niveles de glutamato músculos implicados en esta función [10].
se mantienen elevados aproximadamente durante una semanadespués del traumatismo [23,24]. Funciones ejecutivas
Cabe destacar que el aumento de neurotransmisores excita- Los pacientes con afectación de las funciones ejecutivas tienen torios, como el glutamato, es directamente proporcional a la alterada la capacidad de formular objetivos, planificar y organi- gravedad del traumatismo, e inversamente proporcional a la su- zar las etapas y medios necesarios para conseguir un propósito, su realización y control [10]. Los pacientes con déficit ejecuti- La excitotoxicidad del glutamato en el TCE es especialmen- vos pueden realizar correctamente tareas estructuradas, pero te grave en áreas corticales [27] y, de forma predominante, en la tienen dificultades para enfrentarse a situaciones que requieren corteza hipocampal y frontal. Esto explica que el daño neuronal planificación, organización e iniciativa [13].
inducido por el glutamato después de un TCE pueda contribuira la alteración de funciones cognitivas desempeñadas por lasáreas cerebrales mencionadas, como la memoria y las funciones BASES NEUROBIOLÓGICAS DE LAS
ejecutivas [28], y la presencia de manifestaciones neuropsiquiá- ALTERACIONES COGNITIVAS DESPUÉS DE UN TCE
El TCE desencadena una compleja cascada de daños a nivel ce- Los estudios realizados en modelos animales sugieren que rebral que todavía no están completamente identificados, por lo el antagonismo de los receptores del glutamato puede atenuar la que siguen siendo motivo de estudio. Cabe destacar los siguien- gravedad del daño que sigue al TCE [29]. Desafortunadamente, tes mecanismos: daño citotóxico, excitotoxicidad neurotransmi- hasta la fecha, no existen medidas terapéuticas demostradas que sora; daño axonal difuso y contusiones focales [14].
limiten de forma eficiente los efectos neurotóxicos de los exce- Los daños citotóxicos consisten en la disregulación del cal- sos postraumáticos del glutamato en los humanos y la importan- cio y magnesio (homeostasis de calcio y magnesio) [15] y en la cia de los agentes que modifican los niveles del glutamato en el formación de radicales libres (estrés oxidativo) [16], que, a su tratamiento de las secuelas cognitivas relacionadas con el TCE vez, inducen fallos cerebrales en la función mitocondrial [17].
La lesión axonal difusa es más evidente en las proyecciones ascendentes y descendentes del tronco encefálico, en la sustan- Catecolaminas
cia blanca parasagital, en el cuerpo calloso y en la unión de las Las proyecciones de dopamina y norepinefrina se sitúan en las sustancias gris y blanca en la corteza cerebral [18]. Las altera- áreas frontales anteriores y basales, que son muy susceptibles al ciones clínicas que la caracterizan son enlentecimiento cogniti- daño producido por el TCE. Al igual que sucede con otros neu- vo y alteración de las funciones mediadas por el lóbulo frontal, rotransmisores, en la fase aguda de la lesión, los niveles de cate- como atención, memoria de trabajo, recuerdo de la información colaminas sufren una elevación excesiva [16], lo que también declarativa, lenguaje y función ejecutiva [19-22].
puede producir un efecto neurotóxico en el cerebro que aún no Por su parte, las contusiones focales pueden producir im- portantes déficit cognitivos según la localización cerebral. Por Según algunos estudios, tanto el aumento como la disminu- ejemplo, una contusión bifrontal puede alterar las funciones eje- ción en los niveles de dopamina pueden interferir en el funcio- cutivas, o una lesión entorinohipocampal puede afectar la me- namiento cognitivo adecuado [30-32]. Al parecer existen dife- rencias genéticamente determinadas en el metabolismo de los Según los estudios realizados en animales y humanos, ade- neurotransmisores COMT [33] que influyen en las alteraciones más de los efectos mecánicos y citotóxicos debidos al TCE, el cognitivas postraumáticas y en su recuperación. Obviamente, se estiramiento y la torsión neuronal producen un efecto neurotó- necesitan más investigaciones para clarificar el rol de las cate- xico secundario al exceso de neurotransmisores a nivel cerebral colaminas en la disfunción cognitiva y en la farmacoterapia.
durante la primera semana del traumatismo. Este exceso de neu-rotransmisores (especialmente de glutamato, acetilcolina y po- Serotonina
siblemente de catecolaminas) es destructivo, particularmente en La serotonina ejerce un rol como neurotransmisor modulador el mesencéfalo, hipocampo, estriado y corteza frontal, y produ- en el sistema nervioso central. Las proyecciones serotoninérgi- ce alteraciones de las funciones cognitivas determinadas por es- cas están, al igual que las proyecciones catecolaminérgicas, afec- tas áreas cerebrales [14]. Semanas después del impacto traumá- tadas por el traumatismo, pero también por el daño de tipo me- tico se establece un déficit crónico en el sistema colinérgico ce- cánico o por los procesos secundarios neurotóxicos [34]. En es- rebral y posiblemente también en el sistema catecolaminérgico, tudios experimentales y en humanos se ha registrado una eleva- ción excesiva de los niveles de serotonina en la fase aguda del – La elección del fármaco debe hacerse a partir de la identifi- traumatismo [35,36], lo que conlleva una disminución de la uti- cación de la función cognitiva más afectada y teniendo en lización de la glucosa, y esto, a su vez, condiciona una afecta- – Es imprescindible realizar una adecuada detección y trata- Es posible que en la fase crónica se produzca un déficit de miento de las alteraciones conductuales y afectivas en el pa- serotonina, que puede desempeñar un papel no sólo en el desa- ciente con TCE. Síndromes psiquiátricos, como la depre- rrollo de alteraciones emocionales, como la depresión y la ansie- sión, agitación o agresividad, afectan el grado de colabora- dad postraumáticas, sino también en las alteraciones cognitivas ción del paciente en el tratamiento rehabilitador y empeoran debidas al TCE [14]. Ciertas evidencias demuestran que, al tratar la depresión postraumática con inhibidores de la recaptación de – Debe revisarse el tratamiento farmacológico para detectar si serotonina, mejoran las alteraciones cognitivas asociadas alguno de los fármacos puede tener efecto sobre las funciones [37,38]. Aunque todavía no existe evidencia clara de la efectivi- cognitivas. Es frecuente que los pacientes con TCE estén po- dad de los moduladores de los receptores serotoninérgicos espe- limedicados y esto puede repercutir en un peor rendimiento.
cíficos en el tratamiento de las alteraciones cognitivas después – Con frecuencia, al incidir sobre una alteración cognitiva, de un TCE, es posible que puedan tener un efecto positivo [39].
mejoran otras. Por ejemplo, la mejora de la atención y la con-certación tendrá un efecto positivo en la memoria.
Acetilcolina
– Aunque la causa de las alteraciones cognitivas parezca ser la La acetilcolina es un neurotransmisor ubicuo que actúa como misma en diferentes pacientes, la elección y la dosis del me- modulador de la excitación y también como inhibidor en la neu- dicamento debe ajustarse a cada caso en particular. No deben rotransmisión [40]. Desempeña un papel muy importante en va- crearse esquemas rígidos de fármacos y sus dosificaciones, rias funciones cognitivas, pero especialmente en el funciona- ya que no es posible prever la respuesta al tratamiento ni la miento adecuado del nivel de alerta, de la atención y de la me- susceptibilidad a los diferentes fármacos en cada individuo.
moria [41,42]. Las proyecciones colinérgicas en el cerebro tie-nen su origen en diversos grupos nucleares del mesencéfalo ytronco encefálico, que son susceptibles al daño producido por FÁRMACOS QUE EMPEORAN
LAS FUNCIONES COGNITIVAS
La lesión traumática produce un aumento agudo de acetilco- A partir de una revisión del tratamiento farmacológico, es esen- lina y una disfunción cortical de la función colinérgica a largo cial reducir las dosis de medicamentos que incidan negativa- plazo [43-45]. Existe una importante relación entre el déficit co- mente sobre el rendimiento cognitivo y valorar la posibilidad de linérgico postraumático y las alteraciones de la memoria. sustituirlos por otros con la misma función terapéutica que no Por eso, las deficiencias colinérgicas deberían ser un objeti- interfieran en el funcionamiento cognitivo. Sólo después de es- vo importante en la farmacoterapia de las alteraciones cogniti- tos ajustes se debe iniciar el tratamiento con fármacos específi- cos para mejorar las secuelas cognitivas. Los fármacos que pueden tener efecto negativo en el rendi- PRINCIPIOS BÁSICOS DEL
– Anticonvulsionantes: como la fenitoína y la carbamacepina TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
[47,48]; la prescripción de los anticonvulsionantes debe ser Teniendo en cuenta las bases teóricas expuestas, nos centrare- muy cuidadosa y sólo se justifica cuando existe una epilep- mos en el tratamiento de las secuelas cognitivas del TCE en los sia postraumática confirmada, en algunos casos de altera- estadios subagudo y crónico. Hasta ahora, la Food and Drug Ad- ciones emocionales graves o en la conducta agresiva de di- ministration (FDA) estadounidense no ha aprobado ningún me- dicamento con esta indicación y se están utilizando fármacos – Antipsicóticos típicos: como el haloperidol, la flufenacina, con base en los mecanismos neurobiológicos descritos y en la la tioridacina y la clorpromacina [65], que pueden prolongar similitud de la fenomenología clínica con enfermedades como el período de amnesia postraumática [49].
el trastorno por déficit de atención e hiperactividad y la enfer- – Benzodiacepinas: también tienen un efecto negativo sobre las medad de Alzheimer, entre otras. Existen varios factores que di- funciones cognitivas, interfiriendo en su recuperación [50]. ficultan la demostración de la eficiencia y eficacia de los dife- – Antidepresivos tricíclicos: por su efecto anticolinérgico y rentes fármacos en el tratamiento de las alteraciones cognitivas antihistaminérgico, pueden empeorar las funciones cogniti- en este grupo de pacientes. Entre estos factores, cabe destacar la vas y aumentar el riesgo de convulsiones en los pacientes heterogeneidad sintomática, los politratamientos farmacológicos y otros factores, como el no poder realizar exploraciones neu-ropsicológicas adecuadas en fases iniciales. Los principios básicos en el tratamiento de las alteraciones FÁRMACOS QUE MEJORAN
cognitivas secundarias a un TCE pueden resumirse del siguien- LAS FUNCIONES COGNITIVAS
Estimulantes dopaminérgicos
– Antes de iniciar el tratamiento, debe objetivarse el tipo, fre- cuencia y gravedad de la alteración cognitiva. Asimismo, es La bromocriptina actúa directamente sobre los receptores post- aconsejable la reevaluación del paciente durante y después sinápticos de tipo D . Passler et al [52] observaron que el trata- del tratamiento para monitorizar los síntomas que se están miento con bromocriptina mejora el nivel de alerta en sujetos tratando. Los instrumentos de medida que se utilicen deben con secuelas secundarias a un TCE. McDowell et al [53], en un ser prácticos y de fácil aplicación.
estudio aleatorizado doble ciego con grupo control, en 24 suje- tos con TCE, observaron mejoría en la función ejecutiva duran- cesitan más estudios en pacientes con secuelas de TCE para va- te el tratamiento con la bromocriptina, pero no en las otras fun- lorar la eficacia y la seguridad de carbidopa/levodopa para su ciones cognitivas. Aunque estos estudios son sugestivos del efecto beneficioso de la bromocriptina en el nivel de alerta, mo-tivación y funciones ejecutivas, se necesitan estudios más am- Psicoestimulantes
plios para evaluar la seguridad y la eficacia de la bromocriptina El mecanismo de acción de los psicoestimulantes es a través de en el tratamiento de las alteraciones cognitivas secundarias al la estimulación catecolaminérgica. El metilfenidato y la dextro- TCE. Merece la pena apuntar que la bromocriptina podría po- anfetamina aumentan la liberación de dopamina y norepinefri- seer algunas propiedades anticonvulsionantes [54]. na, pero, además, inhiben la monoaminoxidasa, que produce unaumento de la neurotransmisión monoaminérgica [14]. La amantadina y la memantina son agentes dopaminérgicos teó- ricamente interesantes en la prevención, tanto de la excitoxici- Diferentes estudios demuestran que el metilfenidato puede me- dad del glutamato inducido por el TCE [55] como en la posible jorar las alteraciones cognitivas postraumáticas: concentración, reparación de las alteraciones cognitivas debidas al traumatismo.
atención, memoria, velocidad del procesamiento mental y algu- Los efectos terapéuticos de ambos medicamentos podrían expli- nos aspectos de la conducta [21,66-68]. Whyte et al [32], en su carse por un aumento de la liberación de dopamina, disminución estudio aleatorizado, doble ciego y con grupo control, que in- de la recaptación presináptica de dopamina, estimulación de los cluía 19 sujetos con TCE no penetrante, objetivaron un efecto receptores de dopamina y/o aumento de la sensibilidad de los re- significativo del metilfenidato en el nivel de alerta y la veloci- ceptores postsinápticos de la dopamina [14,56-58]. Meythaler et dad del procesamiento de la información, pero no en otros as- al [59], en su estudio aleatorizado doble ciego con grupo control, pectos cognitivos, como la atención sostenida y la distractibili- que incluyó 35 sujetos con TCE grave tratados con amantadina dad. Asimismo, Whyte et al [31], en un estudio doble ciego y 200 mg al día, observaron mejorías en escalas como la minimen- con grupo control, que incluía 34 adultos con TCE moderado o tal, Disability Rating Scale, Glasgow Outcome Scale y Func- grave en fase subaguda, analizaron los efectos del tratamiento tional Independence Measure (FIM). Sus resultados sugieren con metilfenidato durante seis semanas en los diferentes aspec- que la amantadina puede actuar positivamente en la recupera- tos de la atención. Los resultados no mostraron una mejoría im- ción de las alteraciones cognitivas en fases subagudas del TCE.
portante en atención dividida, atención sostenida o susceptibili- Tras el análisis de la bibliografía existente, se concluye que dad a la distracción, pero sí se podría utilizar el metilfenidato en la amantadina es una opción razonable para mejorar la cognición este tipo de pacientes con la finalidad de mejorar la velocidad y disminuir la agitación debidas al TCE, pero se necesita más del procesamiento. Kim et al [69], en un estudio aleatorizado, evidencia para confirmar la eficacia de este fármaco. Es impor- doble ciego y con grupo control utilizando placebo, analizaron tante destacar que la amantadina puede bajar el umbral epilépti- el efecto de metilfenidato en la memoria del trabajo y atención co [60]. Por esta razón, es preciso ser restrictivos a la hora de in- visuoespacial en 18 pacientes con TCE. Según los autores, el dicar este medicamento en pacientes postraumáticos con antece- metilfenidato mejoró de forma significativa ambas funciones dentes de crisis epilépticas o con elevado riesgo de presentarlas.
cognitivas y acortó el período de reacción en la tarea de memo- La memantina, según el estudio de Rao et al [55] realizado ria del trabajo. Lee et al [70] estudiaron el efecto del metilfeni- sobre ratas a las que se les ha inducido un TCE, demuestra que dato, sertalina y placebo en 10 pacientes con TCE de leve a gra- las ratas que fueron tratadas con memantina inmediatamente ve, utilizando diferentes escalas para evaluar la depresión, sín- después del TCE presentaron una pérdida neuronal significati- tomas poscontusionales, calidad de vida, función cognitiva y vamente menor en las regiones del hipocampo. Sobre el papel, sueño. El metilfenidato y la sertalina fueron igualmente efecti- la memantina parece un medicamento de potencial interés para vos en la mejoría de los síntomas depresivos, pero sólo el metil- el tratamiento de los pacientes con secuelas cognitivas por un fenidato mostró un efecto positivo sobre la función cognitiva, TCE, según Muir [61]. Sin embargo, también en este caso se manteniendo el nivel de alerta diurna. No obstante, las diferen- necesita la publicación de un mayor número de estudios para cias se evidenciaron sólo al comparar el metilfenidato con la sertalina, pero no en el caso del placebo.
La selegelina también podría ser útil en el tratamiento de las se- La dextroanfetamina es químicamente similiar al metilfenidato cuelas cognitivas postraumáticas, según Zhu et al [62]. New- y, en ocasiones, se ha utilizado en el tratamiento de las altera- burn et al [63] informan, en una serie de casos clínicos de pa- ciones postraumáticas, como el nivel de alerta, velocidad del cientes con TCE y apatía, de que no tuvieron una respuesta tera- procesamiento de la información, atención y memoria. Sin em- péutica efectiva con metilfenidato, pero sí con selegelina.
bargo, la evidencia que sustenta su eficacia en el tratamiento delas alteraciones cognitivas secundarias al TCE es escasa [71, 72], y se necesitan más estudios para una mayor definición de Al utilizar carbidopa/levodopa, Lal et al [64] observaron mejo- su utilidad y comparar su efectividad con el metilfenidato. ría en el nivel de alerta y concentración, disminución de la fati-ga, hipomanía y sialorrea, así como mejoría en la memoria, mo- Otros medicamentos similares a los
vilidad, postura y habla, en 12 pacientes con daño cerebral. Más estimulantes (stimulant-like agents)
evidencia, aunque no suficientemente convincente, sobre la efec- tividad de levodopa en estos pacientes la describen Matsuda et El modafinilo, fármaco aprobado para el tratamiento de la exce- al [65] en su estudio. Una vez más, la conclusión es que se ne- siva somnolencia diurna en pacientes con narcolepsia, podría ser útil en el tratamiento de la fatiga y alteraciones cognitivas tivo, ajustado por edad y gravedad del daño cerebral, y median- secundarias al TCE. En las personas con déficit de atención e te un análisis de la varianza combinado inter-intra en 36 sujetos hiperactividad, el modafinilo parece tener una efectividad simi- con TCE moderado o grave, estudiaron los efectos del donepe- lar a la dextroanfetamina [73]. Teitelman [74], en un estudio cilo en dosis de 5 mg/día durante 90 días después del trauma- abierto que incluyó 10 pacientes con TCE tratados con modafi- tismo. Aunque no se observaron diferencias marcadas con res- nilo, observó una mejoría en funciones cognitivas, como el ni- pecto a la mejoría cognitiva entre el grupo que recibió el done- vel de alerta y la atención. Sin embargo, al igual que con los fár- pecilo y el grupo control pareado, los análisis mostraron que el macos que se han tratado anteriormente, se necesitan más estu- donepecilo mejoró el rango de recuperación de la funciona- dios para confirmar la utilidad del modafinilo en las alteracio- lidad cognitiva medida con la subescala del FIM. Otros estu- dios, de menor nivel de evidencia y series de casos, han utiliza-do 5-10 mg/día de donepecilo y también han descrito resul- tados positivos sobre la memoria en la fase crónica después de La atomoxetina se ha utilizado prioritariamente en el tratamien- un TCE [83-86]. Tenovuo [85] planteó un estudio aleatorizado to del trastorno por déficit de atención/hiperactividad. Segun abierto de una serie de casos, en el que incluyó 111 sujetos con Tzavara et al [75], su potencial utilidad en el tratamiento de las alteraciones cognitivas en la fase crónica tras un TCE. Los re- secuelas cognitivas secundarias al TCE se debe a sus propieda- sultados de este estudio mostraron una mejoría clínica en la des procolinérgicas con efecto positivo sobre la memoria [43].
atención y otras funciones cognitivas en un 61% de los casos.
Por tanto, este fármaco podría ser potencialmente útil en el tra- La respuesta al tratamiento, en dosis relativamente bajas de los tamiento de las alteraciones cognitivas secundarias al TCE. Es- fármacos utilizados (donepecilo, rivastigmina y galantamina), tudios recientes han demostrado que la atomoxetina mejora la fue rápida, sin objetivar diferencias marcadas en la respuesta función ejecutiva [76], disminuye la fatiga [77] y aumenta la plas- terapéutica entre los diferentes inhibidores de la colinesteresa.
Morey et al [87] realizaron un estudio prospectivo doble ciego,con grupo control con placebo y aleatorizado, en el que se uti- lizó donepecilo para el tratamiento de las alteraciones de la La lamotrigina es un anticonvulsionante que puede tener un memoria en siete pacientes que se hallaban en la fase crónica efecto activador sobre las funciones cognitivas, aunque el meca- después del TCE. A pesar del modesto efecto positivo del fár- nismo a través del cual lo realiza es incierto. Pachet et al [79] maco sobre la memoria, sí se observó una considerable mejora observaron mejoría del nivel de alerta y activación en un caso de la memoria inmediata y tardía durante el período de trata- clínico con lamotrigina utilizado en la fase tardía tras el trauma- miento con dosis de 10 mg/día de donepecilo, en relación con tismo. Obviamente, se necesitan más estudios que determinen el período en el que la dosis de tratamiento era de 5 mg/día. Te- el papel de la lamotrigina en el tratamiento de las alteraciones novuo [88], en su extensa revisión de 14 artículos sobre las evi- dencias teóricas y clínicas existentes, apoya la utilidad de losestimulantes colinérgicos en el tratamiento de las secuelas cog- Antidepresivos
nitivas secundarias a un TCE. Recientemente, Silver et al [89] La depresión postraumática es una secuela afectiva, pero cabe realizaron el primer estudio extenso en Estados Unidos, multi- destacar la importancia de que los síntomas depresivos en este céntrico, aleatorizado, con grupo control, que utilizó la rivas- grupo de pacientes son difíciles de diferenciar de la apatía y tigmina en dosis de 3-6 mg/día frente a placebo, en 157 pacien- otros síntomas de la disfunción ejecutiva del lóbulo frontal. Es tes con alteraciones cognitivas persistentes causadas por una importante tener presente que el tratamiento de la depresión, lesión cerebral traumática. La conclusión a la que se llegó es conjuntamente con la apatía, desempeña un papel importante en que el fármaco era seguro y bien tolerado por los pacientes y, a el abordaje de las alteraciones cognitivas secundarias al TCE.
mayor gravedad del TCE, mejor fue la respuesta terapéutica a la Los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina se- rían los más apropiados para los pacientes con TCE, según Al-derfer et al [80] y Enríquez et al [17].
CONCLUSIONES
Inhibidores de la colinesterasa
La utilidad de la neuromodulación farmacológica para mejorar Estos fármacos difieren en su selectividad cerebral y en sus me- las alteraciones cognitivas debidas al TCE todavía está en su canismos de acción, pero ejercen su efecto clínico mediante la inhibición de la acetilcolinestarasa en la sinapsis neuronal [14].
La información sobre la neuroquímica de la cognición y las bases de las alteraciones cognitivas debidas al TCE sugieren Donepecilo, rivastigmina y galantamina que la estimulación de las funciones catecolaminérgicas y coli- Zhang et al [81] realizaron un ensayo clínico aleatorizado, do- nérgicas es el objetivo neuroquímico más importante en la inter- ble ciego y con grupo control, de 24 semanas de duración, uti- vención farmacológica en este grupo de pacientes.
lizando el donepecilo 10 mg al día en 18 pacientes con TCE Los pacientes con alteraciones del nivel de alerta y activa- subagudo. Los resultados objetivaron mejorías significativas ción, de la velocidad de procesamiento de la información y de en la atención y la memoria. Además, el grupo tratado inicial- atención son los que más podrían beneficiarse del tratamiento mente con el donepecilo y después con placebo mostró una con psicoestimulantes. Como fármaco de primera elección está mejoría en las funciones cognitivas al finalizar la fase de place- el metilfenidato. Si éste produjera efectos secundarios negati- bo en comparación con la situación inicial, lo que indicó un po- vos, los fármacos de segunda elección podrían ser la dextroan- sible efecto tardío del donepecilo en la mejoría cognitiva de la fetamina, amantadina o bromocriptina. Y si, por último, estos población estudiada. Walker et al [82], en un estudio retrospec- tampoco son efectivos o están contraindicados, se podrían ensa- yar el modafinilo, atomoxetina, carbidopa/levodopa u otros esti- – Identificar si existe una predisposición genética que pueda mulantes no estándares, como la lamotrigina. influir en la recuperación de las consecuencias postraumáti- En pacientes postraumáticos en los que existe un predomi- cas y explicar de esta manera la susceptibilidad individual al nio de la alteración de la memoria, está indicada la utilización impacto traumático y la respuesta personal al tratamiento de los inhibidores de la colinesterasa. El efecto estimulador de este grupo de medicamentos también podría mejorar la alerta, la – Unificar las escalas que serían útiles para medir objetiva- atención, el lenguaje y la función ejecutiva. Hasta ahora el do- mente las alteraciones cognitivas debidas al TCE. Es preci- nepecilo es el medicamento que más se ha utilizado y estudiado so considerar que los pacientes con secuelas de un TCE con resultados publicados, y que tiene más evidencias en la lite- pueden tener una buena ejecución en algunas escalas, pero una deficiente funcionalidad en las actividades de la vida Conjuntamente con los psicoestimulantes, los inhibididores diaria, o viceversa, y que las características de las fluctua- de la colinesterasa podrían mejorar la memoria y la tasa de la ciones de las funciones cognitivas en el transcurso del día también pueden influir en los resultados de las escalas que Algunos pacientes podrían responder mejor a los agentes ca- tecolaminérgicos, otros a los inhibidores de la colinesterasa, al- – Realizar ensayos clínicos multicéntricos, doble ciegos, con gunos a la combinación de los agentes mencionados y otros no grupo control, para demostrar con mayor certeza la eficacia responden a ninguno de los grupos mencionados. Hasta ahora el y eficiencia de los grupos de medicamentos aplicados en la tratamiento de las secuelas cognitivas secundarias al TCE se ba- rehabilitación de la funciones cognitivas secundarias al TCE. sa en el juicio clínico y empírico del médico tratante. La ausen- – Definir el perfil clínico de los pacientes que más se benefi- cia de la evidencia no necesariamente significa la ausencia de la ciarían con la indicación de uno o varios de los distintos eficacia del tratamiento neurofarmacológico en la rehabilitación de las funciones cognitivas secundarias al TCE. – Conocer la seguridad y la eficacia de estos agentes farmaco- Para poder realmente definir la eficacia y la eficiencia de la lógicos en cada población y las estrategias para una dosifi- terapia neurofarmacológica en la rehabilitación de las funciones cognitivas secundarias al TCE se necesitaría: – Utilización de neuroimagen funcional para la evaluación del – Aclarar uno de los retos más importantes en las investiga- ciones del TCE: la heterogeneidad de las consecuencias pos- – Búsqueda de algunos marcadores neurobiológicos, de neu- traumáticas y la gran variabilidad de la respuesta terapéutica roimagen y neuropsicológicos, que en conjunto pudiesen a los diferentes agentes farmacológicos de cada paciente ayudar a definir exactamente qué secuela cognitiva necesita con secuelas cognitivas después de un TCE.
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PHARMACOTHERAPY OF THE COGNITIVE SEQUELAE SECONDARY TO TRAUMATIC BRAIN INJURY Summary. Aim. To review and correlate the most common cognitive disorders secondary to traumatic brain injuries (TBI), the
neurobiology of these deficits and their possible modulation by neuropharmacological means. Development. As of a complex
cascade of injuries to the brain, patients with TBI may experience alterations that affect the cognitive domain on different
levels and to varying degrees, the most common being alteration of the level of alertness; slowing of the speed at which
information is processed; attention, memory and learning deficits; language and communication disorders; and impaired
executive functions. Brain damage may be caused by a range of pathological mechanisms, such as focal bruising, diffuse
axonal damage, cytotoxic damage and neurotransmitter excitotoxicity. Certain pharmacological agents have an effect on the
cognitive functions. Pharmacological agents that improve cognitive performance include dopaminergic agents, psycho-
stimulants, some antidepressants and cholinesterase inhibitors. Conclusions. Studies into the pharmacological neuromodulation
of the cognitive disorders secondary to TBI are currently in the early stages. The information we have available on the neuro-
chemical bases of cognition and cognitive disorders due to TBI suggest that the most important goals of pharmacological
intervention in this group of patients are the stimulation of the catecholaminic and cholinergic functions. [REV NEUROL
2007; 45: 563-70]
Key words. Cholinesterase inhibitors. Cognitive disorders. Dopaminergic agents. Neurotransmitters. Psychostimulants. Traumatic
brain injury. Treatment.

Source: http://www.rehabilitacion2014.org.uy/admin/en/Files/downFile/pdf/530de50f1258b9.13308981.pdf/Farmacoterapia_de_las_secuelas_cognitivas.pdf