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EDITORIAL
Spice drugs: los cannabinoides como nuevas drogas de diseño Spice drugs: cannabinoids as a new designer drugs CRISTINA MUSTATA1, 2; MARTA TORRENS1, 3; 1 Unidad de Farmacología Humana y Neurociencias, Programa de Neuropsicofarmacología, IMIM-Hospital del Mar, Barcelona ICARDO PARDO1, 2; CLARA PÉREZ1, 2; THE PSYCHONAUT 3 Unidad de Toxicomanías, Institut d’Atenció Psiquiàtrica, Salut Mental i Toxicomanies, IMIM-Hospital del Mar, Barcelona* Fabrizio Schifano, Paolo Deluca, Zoe Davey, Ornel a Corazza, Marta Torrens, Magi Farre, Arvid Skutle, Liv Flesland, Lucia di Furia, Stefania Pagani, Valentina Minel i, Mi a Mannonen, Teuvo Peltoniemi, Aino Majava, Norbert Scherbaum, Holger Siemann, Peer van der Kreeft.
Enviar correspondencia a: Magi Farré. Unidad de Farmacología Humana y Neurociencias, IMIM-Hospital del Mar, calle del Doctor Aiguader 88, 08003 Barcelona. E-mail: mfarre@imim.es ABSTRACT
Desde 2004 se venden en Internet y tiendas especializadas (smart shops) Some smokable herbal mixtures under the brand name Spice drugs algunos preparados conteniendo mezclas de hierbas para fumar con la have been sold on the Internet and in specialised shops (smart shops) marca de Spice drugs. Estos productos se publicitan como una mezcla since 2004. The mixtures are advertised as an exotic incense blend exótica de incienso aromático y se especifica que no son aptos para uso which releases a rich aroma and not for human consumption. When humano. Muchos usuarios, tras consumir estos productos fumados, smoked, Spice drugs products have been reported by some users to have refieren que sus efectos son similares a los del cannabis. Los preparados effects similar to those of cannabis. Spice drugs have received intensive Spice drugs se han hecho muy populares en los foros de Internet sobre attention in drug forums due to the possibility to obtain a non legal drogas ya que podrían representar la posibilidad de obtener un sustituto substitute of cannabis. Forensic analyses have found different potent legal del cannabis. Los análisis forenses de algunos de estos preparados synthetic cannabinoid agonists in some Spice drugs products, as JWH- encontraron la presencia de agonistas cannabinoides sintéticos muy 018, CP 47497, JWH-073 and HU-210. There are few data about its potentes como el JWH-018, CP 47497, JWH-073 y HU-210. Hay muy pocos pharmacological properties in animals, but nothing about its toxicity. At datos sobre sus propiedades farmacológicas en animales y ninguno present, almost nothing is known about the pharmacology, toxicology sobre su toxicidad. En la actualidad, no se sabe casi nada sobre su and safety profile of such compounds in humans, except the opinions farmacología, toxicología y seguridad en humanos, si exceptuamos las of consumers in internet forums. Neither the herbal ingredients of opiniones de los consumidores en Internet. Ni los ingredientes vegetales, Spice drugs, nor any of the synthetic cannabinoids found in them, are ni ninguno de los cannabinoides encontrados se hallan en las listas internationally controlled under the 1961 or 1971 UN drug control de sustancias controladas de las convenciones de 1961 o 1971 de la conventions. Some European countries have recently taken legal actions ONU. Recientemente, algunos países han emprendido acciones legales to ban or otherwise control Spice drugs products and related compounds. para prohibir o controlar los preparados Spice drugs y similares. Estos These cannabinoid substances can be considered as new products to be cannabinoides pueden considerarse nuevas sustancias a añadir a la lista added to the list of “designer drugs”. Palabras clave: Spice drugs, cannabinoides sintéticos, drogas de diseño,
Key words: Spice drugs, synthetic cannabinoids designer drugs, JWH-018,
JWH-018, CP 47497, JWH-073, HU-210. ADICCIONES, 2009 · VOL. 21 NÚM. 3 · PÁGS. 181-186 Se denominan “drogas de diseño” (designer drugs) o “dro- El papel de Internet en el fenómeno Spice drugs ha sido gas de síntesis” a un grupo heterogéneo de sustancias psico- muy importante, tanto por la publicidad de las tiendas online activas de origen sintético, creadas a partir de la modificación como por las opiniones de los consumidores en foros espe- de la estructura química de algunos productos naturales o cializados en drogas. Así, el consumo fue incrementándose al de sustancias utilizadas como medicamentos. Se acuñó este descubrirse que se podían fumar y que algunos provocaban término para definir nuevas drogas, que eran sintetizadas en efectos similares al cannabis. Según los comentarios verti- laboratorios clandestinos y que no se encontraban en las listas dos por los propios consumidores en los foros de Internet, internacionales de sustancias prohibidas. Aunque es cierto que estas sustancias podrían ser el sustituto legal del cannabis. se sintetizaron productos nuevos, lo más común fue redescu- Además, tras su consumo, los tests habituales de detección brir sustancias conocidas pero olvidadas por diferentes moti- de los metabolitos del delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) en vos. En la actualidad, los laboratorios clandestinos producen sustancias ilegales y de tanto en tanto, aparecen productos Los patrones de consumo se han restablecido siguien- novedosos que, al ser descubiertos, pasan a incluirse poco des- do las declaraciones y experiencias de los propios usuarios pués en las mencionadas listas. Un aspecto importante es que a través de los foros de Internet. La conclusión fue que las muchas de el as pueden l egar al consumidor sin haber pasado Spice se pueden fumar, algunas veces junto con el canna- un cribado fármaco-toxicológico para conocer sus efectos y/o bis, inhalar y otras veces consumir como una infusión2. En toxicidad en animales y humanos. Muchas de estas sustancias, cuanto a la dosis consumida diariamente o la relación dosis- especialmente, antes de prohibirse, se pueden adquirir en tien- efecto, hasta la fecha, la información disponible en este das especializadas (smart shops) y sobre todo en tiendas online ámbito es muy limitada, explicable por el hecho de que los sin demasiados problemas, incluso tras su prohibición1 .
productos Spice acaban de llegar al mercado de las drogas. Algunos usuarios explican unos efectos subjetivos de inten- Las principales drogas de diseño son derivados de la sidad variable, que son muy similares a los de cannabis y se fenil-etilamina (similares a la anfetamina y/o la mescalina) inician muy rápido, o incluso pueden ser algo diferentes y de y de la triptamina (similares a la dimetiltriptamina)1. Muy larga duración. En algunos países (Alemania, Italia) los ser- recientemente algunos derivados cannabinoides sintéticos se vicios de urgencias médicas se han enfrentado con casos de han sumado a las lista de drogas de diseño al encontrarse intoxicación por algún tipo de producto Spice. Los efectos entre los componentes de las llamadas Spice drugs. más llamativos fueron taquicardia, agitación psicomotora, disminución y del nivel de conciencia que se recuperó rápi-damente. En ningún caso hubo confirmación toxicológica de SPICE DRUGS
Las primeras informaciones oficiales sobre Spice drugs Desde 2004 se han ido vendiendo, sobre todo en páginas fueron los resultados de las investigaciones alemanas y aus- de Internet, unos sobres conteniendo una mezcla de hierbas triacas que identificaron en algunos productos Sp exóticas y extractos de plantas aromáticas con el nombre cias con propiedades psicoactivas. A finales de 2008, estos de Spice. Entre ellos podemos mencionar Spice Siliver,r Spice gobiernos notifican oficialmente al European Monitoring Gold, Spice Diamond, Spice Arctic Synergy, Spice Tropical Centre for Drugs and Drug Addiction (EMCDDA) los resulta- S nergy y Spice Egypt. Además, hay muchos otros prepara- dos del análisis realizado por THC-Pharm y AGES PharmMED, dos a base de plantas que se dice que tienen una composi- en los que encontraron el compuesto JWH-018 (1-pentil-3-
e como por ejemplo Yucatan (1-naftoil)indol) en los sobres de algunas Spice2, 4. Lo que se Fire, Smoke, Sence, Chil X, Highdi’s Almdröhner, Earth Impact, sabía hasta entonces sobre JWH-018 provenía de las esca- Goril az, Skunk, Genie, Galaxy Gold, Space Truckin, Solar Flare, sas publicaciones en revistas de farmacología experimental y Moon Rocks, Blue Lotus, Aroma, Scope, entre otros.
de química médica, en las que se describe como un agonista Estos productos se comercializaron como similares al para los receptores cannabinoides CB1 y CB2. En animales incienso para utilizar durante sesiones de aromaterapia, yoga sus efectos eran incluso más intensos que los del THC. Poco más tarde se identificaron otros compuestos en prepara- o meditación. Se vendían bajo mensajes como “una mez- dos Spice: el CP 47497 (5-(1,1-dimetilheptil)-2-[(1R,3S)-3- cla de incienso que libera un aroma” y siempre advirtiendo hidroxiciclohexil]-fenol), el homologo C8 del CP 47497 y uno “no apto para el uso humano”2. En su etiqueta se indica que de sus estereoisómeros y la oleamida, todos el os con activi- el producto contiene entre 0,4-3 g de diferentes especies vegetales. Entre ellas se encuentran: Canavalia maritima, Nymphaea alba, N. Caerulea, Scutellaria nana, Pedicularis Casi al mismo tiempo, en Dinamarca y Países Bajos se densiflora, Leonotis leonuru, Zornia latifolia o Zornia diphy- identificó otro compuesto cannabinoide de síntesis de la l a, Nelumbo nucifera, Leonurus sibiricus, Althaea officinalis, familia JWH, el llamado JWH-073, un análogo de tipo alquil Rosa canina. Estas plantas parecen no haber sido elegidas al azar, ya que algunas de ellas han sido tradicionalmente La investigación de los productos Spice no ha sido sólo reconocidas como sustitutos de la marihuana, como es el un fenómeno europeo. En el primer trimestre de 2009, la s flora (“indio guerrero”) y Leonotis Drug Enforcement Administration (DEA) de los EEUU informó s (“la cola de león”), que se sabe que pueden producir sobre el hallazgo de otro cannabinoide sintético mucho más potente, el HU-210 en un pequeño lote de productos Spice Spice drugs: los cannabinoides como nuevas drogas de diseño 6. Un grupo de investigación japonés del National Institute les que pueden predecir la psicoactividad de un cannabinoide of Health Sciences confirmó la presencia del CP 47497 y su han sido clásicamente cuatro: la analgesia, la producción de homologo C8 en algunas muestras de Spice7.
catalepsia, el efecto hipotérmico y la alteración de la activi- Cabe mencionar que centros asociados a la red euro- dad locomotora en ratas. En perros se ha empleado el mode- pea Reitox en Suecia ya redactaron en 2007 un informe lo de ataxia. Para predecir su potencial de abuso se utilizan sobre algunos productos marca Spice. A partir de todos los modelos de preferencia de plaza, de discriminación o de hallazgos mencionados, en 2008, el EMCDDA que coordina el Sistema de Alerta Temprana sobre las nuevas sustancias Las diferencias químicas y de actividad, así como la difi- psicotrópicas (EWS, Early Warning System) inicia una cam- cultad para medir los efectos psicoactivos en animales, expli- paña de seguimiento para estos productos. Todo ello fina- carían por qué de todos los compuestos sintetizados hasta la liza recientemente con la prohibición de estos productos en fecha pocos han l egado a estudiarse en humanos y muchos varios países de la Unión Europea (UE) y la publicación de un menos han llegado a utilizarse en terapéutica. informe de un grupo de trabajo sobre las Sp Si clasificamos los cannabinoides por su actividad y estructura química (Figura 1), los agonistas se clasifican en cuatro grupos8,9.
CANNABINOIDES SINTÉTICOS
1. Cannabinoides clásicos (dibenzopiranos). Presentan la estructura tricíclica característica de los cannabinoides La farmacología del cannabis, del THC y del sistema (análoga a la del THC). Los más investigados han sido endocanabinoide humano se vienen estudiando intensamen- el propio THC, el ∆8-THC, el HU-210 y su enantiómero HU-211 (dexanabinol) y el levonantradol. El HU-210 es un agonista para los receptores CB1 y CB2, con una potencia De los casi 70 cannabinoides naturales descritos en la entre 60 y 100 veces mayor que el THC en el modelo de planta de cannabis, el THC fue el primero en ser aislado y discriminación. Hasta ahora es seguramente el cannabi- posteriormente sintetizado. A partir de entonces, se han noide sintético más potente descrito10,11,12.
sintetizado centenares de derivados, tanto con propiedades agonistas como antagonistas, en laboratorios universitarios 2. Cannabinoides no clásicos. Son análogos bicíclicos o tri- o de la industria farmacéutica. La finalidad es obtener sus- cíclicos de los cannabinoides clásicos. Incluyen el CP55- tancias con el perfil de efectos del THC pero sin su actividad 940 (potente agonista no selectivo), el CP 47497 y sus psicoactiva. Esta investigación ha logrado definir la relación homólogos. El CP 47497 es un agonista con una afinidad estructura-actividad y la afinidad para los receptores canna- 20 veces mayor para el receptor CB1 que el THC. También binoides (CB1, CB2)8. Los modelos experimentales en anima- ha demostrado mayor potencia que THC como analgésico Figura 1. Estructura química de diferentes cannabinoides. A) THC; B) Anandamida; CP 47497; D) HU-210;
E) JWH-018; F) Oleamida
Cristina Mustata, Marta Torrens, Ricardo Pardo, Clara Pérez; The Psychonaut web mapping group, Magi Farré (6-17 veces), para disminuir la actividad locomotora (5 Efectos de los cannabinoides sintéticos de las
veces), producir hipotermia (6 veces), pero tiene resul- Spice drugs en humanos
tados similares a los de THC en el modelo de discrimina-ción13,14.
Debido a que sólo existen estudios en laboratorio (in vitro o con animales de experimentación) es muy difícil extrapolar 3. Aminoalkilindoles. Tienen una estructura química los resultados a humanos y poder valorar que riesgos implica totalmente diferente a los anteriores, pero con actividad su uso. Como el tipo y la cantidad de cannabinoides pue- cannabinomimética demostrada. Su representante y den variar considerablemente dentro de un mismo produc- cabeza de serie es el WIN 55212-2. Destacan además to Spice, puede especularse la posibilidad de que agonistas el JWH-015 y su homologo, el JWH-018 y el JWH-073. potentes para el receptor CB1 JWH-018 o HU-210 podrían Como se ha comentado, el JWH 018, es un agonista con causar casos de intoxicación o la posibilidad de sobredosis3. mayor afinidad para los receptores CB1 y CB2 que el THC. En los estudios in vivo en ratas, disminuye la actividad En un reciente articulo publicado por investigadores locomotora, produce analgesia, hipotermia y catalepsia forenses alemanes se informa que los efectos del consumo similar al THC. El JWH-073 tiene mayor afinidad para el de Spice son similares a los del cannabis5. Los autores con- receptor CB1, pero afinidad similar a la del THC para el sumieron un cigarril o que contenía 0,3 g del producto Spice receptor CB2. Tiene la misma potencia que el THC para Diamond. A los 10 minutos notaron los primeros efectos, con modificar la actividad locomotora, producir hipotermia y enrojecimiento conjuntival, taquicardia, boca seca y altera- analgesia, pero no se ha estudiado el efecto de catalepsia. ción del estado de ánimo y de la percepción. Todos el os simi- No se conocen sus efectos en pruebas de discriminación lares a los provocados tras el consumo de cannabis o THC, y con una duración de hasta 6 horas. No se han encontrado más trabajos científicos publicados en humanos. Como con- 4. Endocanabinoides (eicosanoides). Son productos endó- clusión, los efectos descritos son similares a los referidos en genos que se sintetizan a partir de precursores fosfo- los foros de Internet por los usuarios de Spice drugs4. lipídicos de las membranas celulares. La mayoría son derivados del ácido araquidónico que se unen con mayor Las dificultades para detectar el fenómeno y conocer los o menor afinidad a los receptores cannabinoides. Los más principios psicoactivos en los productos Spice pueden tener estudiados han sido la araquidoniletanolamida o ananda- algunas explicaciones. Por un lado el propio contenido, ya mida, el 2-araquidonilglicerol y la noladina éter. La anan- que algunas hierbas pueden tener efectos similares al canna- damida es el prototipo de la clase y se muestra como un bis por si mismas; los extractos de las mezclas son matrices agonista parcial para los receptores CB1 y CB2, con una muy complejas con múltiples principios químicos; la presen- potencia parecida a la del THC9, 17. El 2-araquidonilglicerol cia en muchos casos de algunas sustancias no psicoactivas es un agonista para los receptores CB1 y CB2, y tiene una como la vitamina E que podrían enmascarar la presencia de mayor afinidad que la de anandamida para los receptores los compuestos activos lipofílicos; la falta de material de CB19, 17. La oleamida, que es una amida de ácido oléico, referencia analítico para identificar estos cannabinoides, y en tiene efectos similares a la anandamida sobre los recep- caso de tenerlo, sólo se puede determinar un compuesto y no En el caso de los antagonistas cannabinoides, el grupo Por otro lado las ventas de estos productos se hicieron más estudiado es el de los diarilpirazoles. El pionero del a través de Internet o en tiendas especializadas, y por eso grupo, el SR141716 (rimonabant), exhibe una elevada selecti- e durante mucho tiempo no levantaron sospechas de vidad por el receptor CB120. El rimonabant es el cannabinoide antagonista que más lejos ha l egado en el desarrol o farma-céutico, ya que estuvo aprobado en la Unión Europea para el El proceso de fabricación de las Spice sigue siendo un tratamiento de la obesidad antes de ser retirado del mercado enigma. Por un lado se cree que algunas se elaboran en en 2008 por haber producido alteraciones psiquiatricas China, pero no se sabe quién, dónde ni cómo se mezclan las SR144528, fue el primer antagonista selectivo para el recep- plantas naturales con los cannabinoides sintéticos. Por otro lado, se ha sugerido que los productores de Spice podrían realizar la mezcla al comprar los cannabinoides sintéticos a De todos los cannabinoides sintéticos agonistas existen- laboratorios chinos o de otros países donde los sintetizan de tes pocos han llegado a comercializarse. La nabilona (Cesa- forma barata2, 4. Además, se ha descrito la oleamida como met®) que es un derivado del THC y el Dronabinol (Marinol®) producto contaminante en la fabricación de los envases de que es THC sintético, están indicados en algunos países para plástico23. Esta hipótesis se descartaría dado que el precio de el tratamiento de las náuseas y vómitos secundarios a la qui- S ice aumenta paralelamente según la cantidad de can- mioterapia antineoplásica. El dronabinol también tiene como indicación el síndrome de anorexia-caquexia en el contexto de cáncer terminal o del SIDA. Cabe destacar que algunos de los agonistas sintéticos (CT-3, el dexanabinol o el WIN 55212-2, entre otros), se han evaluado o están siendo eva-luados en humanos para patologías diversas, fundamental-mente neurológicas y en el dolor22. Spice drugs: los cannabinoides como nuevas drogas de diseño SPICE DRUGS COMO PRODUCTOS CONTROLADOS
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